Substituční terapie krevními deriváty

Představuje jedno ze základních opatření podpůrné terapie. Podání erytrocytů se řídí běžnými transfúzními pravidly (je probráno jinde).
Při závažné trombocytopenii s krvácivými projevy se podávají koncentráty destiček, připravené separátory krevních elementů. Od jednoho dárce lez připravit 3-5x1011 destiček, což je dávka, účinná k zástavě krvácení. Opakované dávky však vedou k imunizaci nemocného, vedlejším projevům a terapeutické neúčinnosti. Pak je nutno vybírat dárce shodné v základních parametrech HLA systému. V brzkém budoucnu bude možno v případě¨trombocytopenie použít trombopoetinu.
Při sepsi u těžce neutropenických nemocných, kdy je nemožné zvládnout stav kombinovanou antibiotickou a antimykotickou terapií lze použít transfúze granulocytů od dárců, připravují se opět separátory. Dárce je stimulován k navození leukocytosy růstovými faktory nebo kortikoidy. Transfúze granulocytù je třeba denně opakovat vzhledem k krátké životnosti granulocytů.

Prevence a terapie infekčních komplikací

Infekce představují častou a velmi závažnou komplikaci hemoblastos, jsou příčinou smrti přibližně v 50%. Je to důsledek snížené obranyschopnosti, na které se podílí:
poškození mechanických ochranných bariér, především sliznic a kůže invazívně rostoucím nádorem, ale častěji iatrogenně (poškození léky, cévními nebo močovými katétry atd.)
granulocytopenie, nejčastěji jako důsledek protinádorové léčby
porucha normálních imunitních mechanismů, a to humorálních i buňkami zprostředkovaných
Infekce probíhají odlišným způsobem (fudroyantně, bez příznaků obvyklé lokální zánětlivé reakce, atd.), původci mohou být i tzv. oportunní patogeny, tj. mikroorganismy, které jsou u zdravého jedince pouze běžnými komensály.

Profylaxe infekčních komplikací

Za nejvýznamnější postupy se považuje:
a) Snížení expozice nemocného vůči exogenní infekci (režimová opatření). Začíná velmi jednoduchými opatřeními: důsledné mytí rukou ošetřujícího personálu, izolace nemocného v samostatném pokoji a důsledné dodržování hygieny nemocného. Opatření lze zpřísňovat až k vytvoření tzv. reverzní izolace v aseptickém prostředí, do něhož je nemocný umístěn po předchozí dekontaminaci kůže a trávicího prostředí. Všechny předměty přicházející do styku s nemocným jsou sterilizovány, je zajištěna nízkobakteriální strava, voda, vzduch je filtrován vysoce účinnými filtry. Uvnitř izolačního boxu je přetlak proti okolí. Vzduch může proudit laminárně. Ekonomická náročnost a malý profit pro nemocné vede k tomu, že se v poslední době od takto striktních opatření upouští.
b) Snížení nebezpečí endogenní infekce - z infekčních fokusů a oportunní bakteriální flory, normálně se vyskytující v horní části dýchacího a dolní části gastrointestinálního traktu. Provádí se tzv. selektivní dekontaminací bakteriální flory, dříve prováděné neresorbovatelnými kombinacemi léků podávanými perorálně, dnes se používá především chinolonů a antimykotik. c) Úprava granulocytopenie - použitím hemopoetických růstových faktorů v indikovaných případech.
d) Posílení imunologických mechanismů - je dosud slabinou dnešní medicíny, není k disposici spolehlivý prostředek. Používá se imunomodulátorů jako je levamizol, metizoprinol, podání gamaglobulinů, profylaktických vakcín a očkování (např. po transplantaci kostní dřeně).

PODPŮRNÁ TERAPIE U HEMATOLOGICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Multimodální terapie (kombinace přístupů chirurgických, radioterapie, chemoterapie a dalších) znamená pokrok v léčbě nádorových onemocnění. Stále však chybí léčba úplně selektivní, likvidující pouze nádorové buňky. K zvýšení efektu léčby lze použít zvýšené dávky chemo- nebo radioterapie. Poškození normální buněčné populace je však potom nebezpečné. Prakticky léčbu limituje. Hledání cest k profylaxi a terapii komplikací základní protinádorové léčby vedlo postupně k vytvoření samostatné léčebné modality, označované jako supportivní (podpůrná) terapie. Jde o komplex opatření, která nejsou jen pouhým paliativním nebo symptomatickým léčením (typu: v případě nespavosti podej hypnotika - v případě bolestí analgetika atd.). Jde o celý systém činnosti, a to ve srovnáni s pouhou symptomatickou terapií racionálnější, „sofistikovanější“, avšak také medicínsky, technicky i ekonomicky náročný.
Dnešní multimodální protinádorová terapie je pro nemocného i zdravotníky náročná a bez dokonalé podpůrné léčby již nemožná. Při intenzívní terapii jsou jinak vedlejší účinky léčby v neúnosném procentu případů těžké až fatální.

Dalším významným terapeutickým postupem je allogenní transplantace kostní dřeně (nebo periferních progenitorových krvetvorných buněk). Velmi dobré výsledky jsou dosahovány u pacientů do 45 let, kteří mají HLA identického dárce z rodiny (nejlépe sourozence). Více jak 5 let po této terapii přežívá až 90 % léčených bez známek onemocnění .
U pacientů se zachovanou zbytkovou hematopoezou se začínají, prozatím spíše experimentálně podávat kombinace cytokinů, které ovlivňují krvetvorbu (GM-CSF, G-CSF, IL-3 a erytropoetin).
Splenektomie je indikována jen zcela vyjímečně. V minulosti užívané androgeny (Anabolon, Stenolon) se pro nízkou terapeutickou odpověď a nežádoucí účinky nepoužívají. U systémového lupus erytematodes bylo dobrého terapeutického efektu dosaženo plazmaferézou při současné terapii základního onemocnění.

Terapie

Je vhodné odlišit mírné formy AA od závažných forem. Vždy je nutné odstranit vyvolávající agens a vyčkat 3-4 týdny. U mírného průběhu bez známek progrese a nutnosti substituce krevními deriváty, pacienta dispenzarizujeme a léčíme jen případné komplikace.
Akutní formy či velmi závažné AA se neobejdou bez podpůrné terapie erytrocytárními masami, trombocytárními koncentráty a účinné terapie bakteriálních a mykotických infekčních komplikací.
Základním přístupem u závažných forem AA je imunosupresivní terapie, kdy je používáno antithymocytárního globulinu (ATG) a cyklosporinu A (samostatně nebo v kombinaci), dále také glukokortikoidů a cyklofosfamidu. Imunosupresivní terapií v kombinaci CyA + ATG je úspěšné u 50 - 80% léčených. V úvodu terapie je doporučováno současné podávání hemopoetických růstových faktorů (G-CSF,GM-CSF), které zvýší počet granulocytů a sníží počet infekčních komplikací. Přidání kortikoidů nezvyšuje účinnost kombinace CyA + ATG, naopak vede k nárůstu infekčních komplikací.. Po terapii může dojít k relapsu onemocnění a nutnosti opakování terapie.

Diferenciální diagnóza

K odlišení aplastické anémie od jiných onemocnění vedoucích k pancytopenii je nezbytné vyšetření buněčnosti kostní dřeně (sternální punkce a trepanobiopsie). Chudá dřeň bez přítomnosti patologických buněčných elementů je charakteristická pro aplastickou anémii.

Průběh a prognóza
Průběh je značně variabilní. U závažných forem AA pouze 20% pacientů přežívá 1 rok, 50% umírá po 3 měsících. Příčinou úmrtí může být infekční komplikace nebo krvácení. Po zavedení intenzivní imunosupresivní terapie a u vybraných pacientů provedení allogenní transplantace kostní dřeně došlo k výraznému prodloužení přežívání a počtu vyléčených pacientů.

Definice a Klinický obraz

Definice
Onemocnění je charakterizováno sníženou nebo chybějící krvetvorbou s pancytopenií v obvodové krvi. Aplázie krvetvorné tkáně je způsobena poruchou proliferační aktivity krvetvorných kmenových buňek. Název aplastická anémie je nepřesný, protože mimo anémii je charakteristická i trombocytopenie a leukopenie.


Klinický obraz
Občas se vyskytne aplastická anémie s akutním průběhem,ale obvykle je průběh onemocnění pozvolný. Postupně se prohlubující pancytopenie vede k celkovým potížím. V klinickém obraze dominují obtíže v důsledku anemického syndromu (bledost, únava, bolesti hlavy, dušnost,..). Trombocytopenie vede ke krvácení. Při výrazné granulocytopenii jsou časté recidivující infekce. V somatickém nálezu není přítomna lymfadenopatie a nebývá splenomegalie.

Laboratorní nález

V obvodové krvi je přítomna pancytopenie. U mírných forem AA je zřetelná neutropenie, u těžkým forem je přítomna i absolutní lymfopenie. Sternální punktát je buněčně chudý. Pro objektivní posouzení buněčnosti kostní dřeně je výhodné vyšetření trepanobioptického vzorku. Zde dominuje redukce nebo úplné vymizení krvetvorné tkáně , která je nahrazena tukovou tkání . Při hodnocení lze častěji najít plazmatické buňky, tkáňové bazofily, fagocytující makrofágy a lymfocyty. Patologické buněčné elementy nejsou v obvodové krvi a kostní dřeni přítomny! Závažné formy aplastické anémie jsou charakterizovány:
počet neutrofilních granulocytů < 0.5 x 109/l (velmi závažné < 0.2 x 109 /l )
počet krevních destiček < 20 x 109/l
počet retikulocytů < 1%
kostní dřeň: úplná aplázie nebo snížení buněčnosti krvetvorné tkáně < 30%

Etiologie a patogeneze

Vrozené formy aplastické anémie (AA) jsou vzácné ( např. Fanconiho anémie, vrozená dyskeratóza, Schwachmanův syndrom,...). Častěji je onemocnění sekundární (získané). U 35-50% případů se daří určit vyvolávající příčinu, u zbývajících 50-65% zůstává spouštěcí mechanismus neznámý (tzv. idiopatické aplastické anémie).
Ionizující záření, cytostatika a některé chemikálie ( benzen, anorganický arsen) vedou v určité dávce vždy k toxickému poškození krvetvorných kmenových buněk a rozvoji AA. V jiných případech, nezávisle od velikosti podané dávky léku, dochází k destrukci krvetvorby u části léčených chloramfenikolem, sulfonamidy, fenylbutazonem, některými antiepileptiky, preparáty zlata, carbimazolem aj.. Chloramfenikol vyvolává 2 typy dřeňové aplazie . U I.typu (časného) je dřeňový útlum reverzibilní (odezní po vysazení léku). Vzniká na podkladě přímého toxického účinku a vždy souvisí s celkově podanou dávkou. U II. typu (tzv.pozdního),který je ireverzibilní, dochází k aplazii 4-12 týdnů po ukončení terapie chloramfenikolem. Tento typ se rozvíjí na imunologickém podkladě (nezávisle na podané látce) jen u malé části léčených chloramfenikolem. Opakovaně je AA pozorována v souvislosti s prodělanou virovou infekcí - viry hepatitidy (zvláště virem hepatitidy G), parvovirem B19, HIV viry, EB virem. U systémového lupus erytematodes se na autoimunitním podkladě může rozvinout AA. U pacientů s paroxysmální noční hemoglobinuriíí je aplastická anémie často první klinickou manifestací onemocnění.

Waldenströmova makroglobulinémie

Jde o lymfoproliferativní onemocnění vyššího věku, které v sobě spojuje některé známky mnohočetného myelomu (produkce paraproteinu) a chronické lymfadenózy (zvětšení uzlin, sleziny a nález v kostní dřeni). Jeho příčinou je klonální proliferace plazmocytoidních lymfocytů secernujících monoklonální imunoglobulin třídy IgM.
Diagnóza
První laboratorní známkou bývá vysoká hodnota sedimentace erytrocytů, imunoelektroforéza séra prokáže monoklonální imunoglobulin třídy IgM. V kostní dřeni nacházíme charakteristickou infiltraci lymfoplazmocytoidní buněčnou populací. Důležitým vyšetřením je stanovení viskozity séra, na jehož podkladě event. indikujeme léčebnou plazmaferézu.
Léčba
Nemocní s makroglobulinémií jsou nejčastěji léčeni alkylační chemoterapií, přípravky jako je chlorambucil (Leukeran) nebo cyklofosfamid. Nadějné jsou informace o léčbě 2-chlorodesoxyadenosinem (Leustatin) v této indikaci. Při hyperviskozním syndromu je nutná terapeutická plazmafereza.

Klinický obraz

Subjektivními obtížemi nemocných jsou nejčastěji únava a slabost, do objektivního nálezu patří difúzní mírné zvětšení uzlin a mírná hepatosplenomegalie. Další příznaky mohou být způsobeny přítomností para-proteinu IgM (makroglobulinu) v séru. Často se setkáváme s projevy hyperviskozního syndromu. Prvním projevem může být epistaxe, poruchy zraku, sluchu event. další neurologická symptomatologie. Asi u 10% nemocných má makroglobulin vlastnosti kryoglobulinu, s projevy Raynaudova syndromu u části nemocných, které mohou dospět až do stádia defektů akrálních částí končetin. Vzácně může mít patologický IgM imuno-globulin i vlastnosti chladového aglutininu se známkami hemolytické anémie. Narozdíl od mnohočetného myelomu se u těchto nemocných jen vyjímečně setkáváme s bolestmi skeletu a projevy hyperkalcémie.

Vzácné formy plasmocytomu

Mezi vzácné formy onemocnění založené na podstatě maligního myelomového klonu patří extramedulární plazmocytom, solitární myelom a plazmocelulární leukémie. Extramedulární plazmocytom postihuje nejčastěji subepiteliální tkáň sliznice horních cest dýchacích, méně zažívacího traktu. Má malou tendenci k pozdější generalizaci a léčí se operativně s event. následnou aktinoterapií. Leukemická varianta postihuje méně než 2% nemocných, mívá rychlý průběh a léčba je obtížná.

Léčba

Léčebná opatření jsou podpůrná a kauzální. Podpůrně jde o dostatečnou hydrataci nemocných, analgetickou léčbu včetně lokální aktinoterapie a léčbu bisfosfonáty. V léčbě kostního postižení se podávají léky ze skupiny bisfosfonátů. Důležitá je i domluva s ortopedem ohledně možné stabilizace skeletu korzetem nebo dalšími fixačními prostředky. U hyperviskozního syndromu nebo renální insuficience při vysokých hodnotách nefrotoxických lehkých řetězců (častěji lambda) je výhodné využití plasmaferézy.
Léčba základního onemocnění spočívá v podávání kombinovaných cyklů chemoterapie s kortikosteroidy. Metodou volby u nemocných, kde neuvažujeme o transplantačním přístupu, je kombinace Alkeranu s Prednisonem. K léčbě relapsů, refrakterních onemocnění a jako primoterapie nemocných směřovaných k transplantačním režimům je dnes nejčastěji využíváno opakovaných cyklů režimu VAD (Vincristin, Adriamycin a Dexamethason). U nemocných mladších 60 let je transplantace kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk metodou volby. Své místo v léčbě mnohočetného myelomu má interferon-alfa, jehož podávání může prodloužit remisi. Do budoucna jsou slibné postupy tzv. aktivní imunoterapie, z nichž některé (anti-IL-6, anti-bcl-2) jsou dnes již ve stádiu klinických studií.

Klasifikace mnohočetného myelomu dle Durieho a Salmona

(prognostická kriteria)

Stadium Kritéria Masa TU buněk
I.
Splněny všechny uvedené podmínky:
1. hladina hemoglobinu  100 g/l
2. normální hladina kalcia
3. žádné nebo jen solitární kostní postižení
4. kvantita paraproteinu
a. IgG  50 g/l
b. IgA  30 g/l
c. exkrece M-Ig močí  4 g/24 hod  0.6 x 1012/m2
II. nesplněny podmínky I. ani III.stádia 0.6-1.2 x 1012/m2
III. Splněna alespoň jedna z uvedených podmínek:
1. hladina hemoglobinu  85 g/l
2. hladina kalcia  3 mmol/l
3. mnohočetná osteolytická ložiska skeletu
4. kvantita paraproteinu
a. IgG  70 g/l
b. IgA  50 g/l
c. exkrece M-Ig močí  12 g/24 hod  1.2 x 1012/m2
A.
B. relativně normální funkce ledvin
abnormální funkce ledvin (kreatinin  170 mol/l)

Špatná prognóza, tj. velká nádorová masa u daného nemocného, je vyjádřena prostřednictvím anemického syndromu, vysokou kvantitou paraproteinu, difuzním postižením skeletu, případně přítomností hyperkalcémie a známek poruchy renálních funkcí v době diagnózy. Nezávislými prognostickými faktory jsou hodnoty beta2-mikroglobulinu a tzv. „labeling“ indexu (proliferační charakteristika) myelomového klonu. Nemocní se špatnými prognostickými faktory mají kratší průměrnou délku přežití, méně než 2 roky, oproti obvyklým 3-4 letům.

Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu

/SWOG/

A. Velká kritéria B. Malá kritéria
1. plazmocytom dle histologie tkáně
2. 30% plazmocytů v kostní dřeni
3. kvantita paraproteinu
IgG  35 g/l
IgA  20 g/l
BJ bílkovina v moči  1g/24hod.
/není-li současně amyloidóza/ a. 10-30% plazmocytů v KD
b. MIG nižší nežli v kritériu A3
c. přítomnost osteolytických lézí
d. snížená kvantita normálních Ig
- IgM pod 0,5 g/l, IgA pod 1,0 g/l
a IgG pod 6,0 g/l

Diagnóza je zcela jistá, pokud jsou přítomna 2 tzv. hlavní kritéria, přitom jedním z nich musí být buď přítomnost 30 a více % nezralých nebo atypických plazmatických buněk při cytologickém vyšetření kostní dřeně nebo jasný nález při histologickém vyšetření dřeně event. extramedulárního ložiska. K diagnóze ale stačí i přítomnost 1 velkého a 1 malého kritéria nebo za určitých podmínek pouhá kombinace kritérií malých.
Klasifikace: Nejčastější jsou myelomy provázené IgG paraproteinémií (65%), méně častá je IgA forma (20%), přibližně 15% onemocnění tvoří myelomy s izolovanou produkcí pouze lehkých řetězců. Ostatní formy (IgD, IgE a event. IgM) jsou vzácné.

Diagnostika

Imunoelektroforéza séra prokáže monoklonální elevaci jednoho typu imunoglobulinů, zatímco ostatní třídy jsou naopak sníženy. U části nemocných můžeme v moči prokázat přítomnost lehkých řetězců kappa nebo lambda (tzv. Bence-Jonesova bílkovina). Asi u 1% nemocných s mnohočetným myelomem jde o nesecernující formu, kdy neprokážeme v séru i moči ani lehké řetězce Ig. Procento „myelomových“ plazmatických buněk ve dřeni bývá zvýšeno nad 5%, když pro diagnózu je požadováno minimálně 10% zastoupení. Některé z myelomových buněk mají bizarní tvary, bývají přítomny 2- i vícejaderné formy. Vzhled myelomového klonu je zařazován mezi prognostické faktory MM.

Klinický obraz

Typický nemocný je starší 50 let, trpí bolestmi kostí, má vysokou hodnotu sedimentace erytrocytů a může být mírně anemický. Bolesti v kostech jsou až u 70% nemocných s MM, v pokročilých stádiích onemocnění dochází ke spontánním frakturám. Na rtg skeletu nemusí být zpočátku typické osteolytické (průbojníkové) leze, často jsou zachyceny známky „akcelerované“ osteoporózy. Nejčastěji postižená jsou: páteř, žebra, lebka a pánev. Příčinou postižení je aktivace osteoklastů prostřednictvím OAF (osteoklasty aktivující faktory = nejspíše interleukin-1beta a TNF) v místě myelomových infiltrátů. Méně mívají nemocní v době diagnózy příznaky hyperkalcémie nebo zhoršení renálních funkcí. I při mnohdy velmi vysokých hodnotách paraproteinu, je výskyt hyperviskozního syndromu u mnohočetného myelomu vzácný. Přítomnost paraproteinu v séru může mít za následek poruchy hemostázy.

Etiopatogenetická klasifikace monoklonálních gamapatií

Kategorie Chorobné jednotky
1. B-buněčné neoplázie - mnohočetný myelom
- plazmacelulární leukémie
- solitární plazmocytom
/kostní event. mimokostní forma/
- Waldenströmova makroglobulinémie
- maligní lymfomy
- nemoci těžkých řetězců
2. B-buněčné benigní proliferace - benigní monoklonální gamapatie
3a. Primární poruchy imunity

3b. Sekundární poruchy imunity

- obě skupiny na podkladě T  B „imbalance“ imunitního systému - Wiskott-Aldrichův syndrom
- Nezelofův syndrom
- v rámci stárnutí
- imunosupresivní léčba
- neoplázie lymfatického systému
- karcinomy a sarkomy
- poruchy imunity po virových onem.
- onemocnění jater
- rekonstrukce imunitního systému po
transplantacích kostní dřeně
4. Monoklonální protilátková odpo-
věď na antigenní podnět - na hapteny a bakter. polysacharidy
- některá autoimunitní onemocnění
- nemoci z chladových protilátek
- lichen myxedematosus a další

Pojem benigní monoklonální gamapatie

by měl z tohoto důvodu zůstat rezervován jen pro benigní B-buněčnou proliferaci, kde nezhoubnost procesu byla prověřena dlouhodobým sledováním, zatímco pojem MGUS potom shrnuje situace, u nichž není podstata monoklonální gamapatie po provedení dostupných vyšetření nadále jasná.
Z klinického hlediska je dnes nejvhodnější dělení monoklonálních gamapatií dle Kyle do 2 základních skupin
a/ na monoklonální gamapatie nejasného významu /MGUS/ a
b/ na maligní monoklonální gamapatie.
Nemocní s MGUS mají oproti maligním monoklonálním gamapatiím obvykle menší množství sérového paraproteinu a zpravidla žádný paraprotein při vyšetření moči. Současně mají většinou méně než 10% plazmatických buněk při cytologickém vyšetření dřeně, netypický histologický obraz, nejsou přítomna lytická kostní ložiska, změny v krevním obraze ani hyperkalcémie, nebývají přítomny známky poruchy renálních funkcí.

Výskyt monoklonálních gamapatií

je překvapivě častý a narůstá v závislosti na věku nemocných. U osob starších 75 let uvádějí někteří autoři incidenci okolo 10%, u starších 90 let se potom blíží procento výskytu hodnotě 20%. Vzhledem k výskytu mnohočetného myelomu v populaci uváděnému v počtu 2-4 nemocní/100 000 osob jde ve většině případů monoklonální o tzv. benigní paraproteinémie. Monoklonální gamapatie mající vztah ke stárnutí tvoří absolutní většinu všech paraproteinémií. Podle Radlovy teorie je podstatou benigní monoklonální gamapatie porucha T-buněčných regulačních funkcí s následnou klonální B-buněčnou proliferací. Narozdíl od maligního klonu však nedochází k proliferaci, takže i hladina paraproteinu zůstává dlouhodobě stabilní. Vzhledem ke skutečnosti, že část tzv. benigních monoklonálních gamapatií prochází v čase transformací v maligní onemocnění (asi 17% po 10 letech sledování), zavedl Kyle pojem MGUS = monoklonální gamapatie neurčeného (nejasného) významu.

Monoklonální gamapatie

Monoklonální gamapatie jsou definovány jako onemocnění vyvolaná monoklonální proliferací B-buněčného lymfocytárního klonu, provázená tvorbou homogenního patologického imunoglobulinu /paraproteinu/, který můžeme detekovat v séru nebo v moči..Jde o heterogenní skupinu chorob, pro něž je společným znakem tvorba patologického monoklonálního imunoglobulinu. Sekrece imunoglobulinů je v organismu zajišťována prostřednictvím plazmatických buněk, které představují terminální diferenciační stádium maturace B-lymfocytu. Základní struktura všech typů imunoglobulinů je stejná, zahrnuje 2 těžké (H) a 2 lehké (L) polypeptidové řetězce, kterou jsou navzájem spojeny disulfidickými můstky. H i L řetězce mají své „konstantní“ regiony sekvencí aminokyselin, „variabilní“ regiony potom zajišťují protilátkovou specificitu. Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru nebo moči můžeme v prvním kroku prokázat běžnou elektroforézou bílkovin, přesný typ potom stanovujeme dnes nejčastěji metodami imunoelektroforézy nebo imunofixace.

Zvláštní formy NHL

Mycosis fungoides je maligní proliferace T-lymfocytů postihující kůži. Manifestuje se svěděním, později tvorbou kožních infiltrátů a tumoriformními změnami. V pokročilých fázích nemoci je lymfadenopatie a infiltrace dalších orgánů. Léčbu provádí zpravidla dermatolog. Na počátku onemocnění je indikována fotochemoterapie (9-metoxypsoralen a ozáření UV světlem), v pokročilém stadiu kombinační chemoterapie. Dlouhodobá prognóza je nepříznivá.
Sézaryho syndrom je rovněž maligní proliferace T-buněk. Klinicky se projevuje erytémem s výrazným svěděním. V krevním obraze možno prokázat zvláštní lymfoidní buňky s cerebriformním jádrem (Sézaryho buňky). Léčba je podobná jako u jiných NHL nízkého stupně malignity. Dlouhodobá prognóza je nepříznivá.
Angioimunoblastická lymfadenopatie. Je zvláštní lymfoproliferativní stav charakterizovaný zvětšením uzlin v různé lokalizaci s typickým histologickým nálezem. Často bývají teploty, svědivé kožní exantémy a dysproteinémie. Onemocnění často přechází v jiný NHL vysokého stupně malignity. Terapeuticky se podávají kortikoidy, u resistentních případů kombinační chemoterapie (COP, CHOP).
Hybridní lymfomy. U některých nemocných lze současně prokázat v různých lokalizacích dva typy lymfomu (Hodgkinova choroba a NHL).

Léčba lymfomů s vysokým stupněm malignity

Od počátku onemocnění je indikována intenzivní chemoterapie kombinací cytostatik. Základním léčebných schématem je kúra CHOP, která může být nahrazena kombinacemi obsahujícími etopozid, methotrexat a další cytostatika. Terapie bývá komplikována cytopeniemi a infekcemi. U lymfoblastických NHL je nezbytné současné podávání cytostatik intrathékálně a zpravidla též o profylaktické ozáření lebky. Terapii NHL s vysokým stupněm malignity je třeba provádět na specializovaných pracovištích. V indikovaných případech je možno provést autologní nebo allogenní transplantaci kostní dřeně.

Určení klinického stadia

Ke stanovení rozsahu onemocnění se používá stejné metodiky jako u Hodgkinovy nemoci. Přesné určení klinického stadia je však vzhledem k hematogennímu šíření procesu obtížné, často je třeba předpokládat stadium IV. Součástí vyšetření je RTG hrudníku, sonografické vyšetření břicha případně CT. Sternální punkce a trepanobiopsie může prokázat postižení kostní dřeně. V některých případech je nezbytné provést biopsii jater. U NHL vysokého stupně malignity je součástí vyšetření lumbální punkce k vyloučení postižení CNS.
Průběh onemocnění
Závisí především na histologickém typu a rozsahu onemocnění. NHL nízkého stupně malignity mohou být i řadu let stacionární, přežívání u agresivních forem může být pouze několik měsíců. Průběh onemocnění může být komplikován infekcemi, imunodeficience bývá prohloubena chemoterapií (především bakteriální a mykotické infekce). Při extranodálním postižení mohou být symptomy z infiltrace orgánů (CNS, játra, trubice zažívacího traktu).
Léčba lymfomů s nízkým stupněm malignity
U lokalizovaných stádií onemocnění je indikováno ozáření postižených oblastí. U většiny nemocných však je léčbou volby chemoterapie, která je většinou kombinační (schéma COP, CHOP apod.), v některých případech může být dobrá odpověď i na monoterapii (chlorambucil, cyclophosphamid) případně s kortikoidy. Remisi je možno v některých případech prodloužit dlouhodobou aplikací interferonu alfa (Roferon, Intron A).
U rezistentních forem je možno použít purinová analoga (fludarabin, kladribin). Za určitých okolností je možno očekávat úspěch u vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk.