Chronická GVHD

může vzniknout přímo z akutní GVHD nebo po určité latentní fázi. Bývá definována jako GVHD, která vzniká po 100. dnu po transplantaci. Patologický základ představuje zvýšené ukládání kolagenu v tkáních spolu se sklerotizací a atrofií kůže. Při těžké formě může probíhat až pod obrazem polysystémového onemocnění.
Nejúčelnější prevencí GVHD je histokompatibilita mezi dárcem a příjemcem. V medikamentózní prevenci GVHD se především podává cyklosporin. V kombinaci s cyklosporinem bývá podáván ke zvýšení účinnosti methotrexát. Kortikoidy samy mají malý preventivní účinek, uplatňují se spíše v kombinaci s cyklosporinem nebo methotrexátem.

Komplikace transplantace

Po vysokodávkované chemoterapii nebo chemoradioterapii dochází k těžkým projevům toxicity přípravného režimu. Těžká cytopenie trvá do úpravy krvetvorby, to je asi 2 - 4 týdny po transplantaci. Často je provázena následnými infekcemi, krvácivými projevy. Bývá přechodné, ale závažné poškození sliznice orofaryngu i celého trávicího ústrojí (mukositida, gastroenteritida, průjmy), stejně jako poškození především jater, plic (intersticiální pneumopatie) či ledvin. Nezbytné je počítat i s možností přechodného postižení dalších orgánů. Venookluzivní nemoc (VOD) , která představuje vážnou trombotickou komplikaci, se projevuje těžkým jaterním postižením v důsledku uzávěru terminálních hepatických venul a malých lobulárních vén. Vážnou komplikací je rejekce štěpu. Nemocný po allogenní transplantaci musí navíc po řadu měsíců užívat velké dávky imunosupresivních léků. Tím dále narůstá riziko infekčních komplikací v potransplantačním období. Zvláště nebezpečné jsou cytomegalovirové a pneumocystové pneumonie, herpetické infekce, rekurující bakteriální, mykotické a virové infekce. V případě přihojení štěpu je pak v podstatě nemocnému transplantován nový imunitní systém. Transplantované imunokompetentní buňky mohou vyvolat reakci (nemoc) štěpu proti hostiteli (GVHD). Může vzniknout akutní nebo chronická GVHD.
Akutní GVHD vzniká okolo 1 - 10 týdnů po transplantaci. Hlavními cílovými orgány jsou kůže, játra a gastrointestinální trakt. Zpočátku se projevuje převážně jako kožní raš, po němž může vzniknout žloutenka, těžké slizniční záněty a profúzní průjmy. Kožní změny mohou progredovat až do těžké bulózní epidermolýzy.

Postup při transplantaci

Před převodem štěpu nemocný podstupuje přípravný režim (nejčastěji tzv. myeloablativní režim). Jde většinou o kombinovanou terapii vysokými dávkami cytostatik
(cyclofosfamid, busulfan, melfalan, atd.) či cytostatik a celotělového ozáření, s cílem odstranit zbytkové maligní buňky a vyvolat imunosupresi dovolující přihojení transplantátu. Vzniklá následná těžká pancytopenie není limitujícím faktorem. Tím se spíše stává možnost orgánového poškození (gastrointestinálního, hepatálního, renálního, pulmonálního, kardiálního). Přípravných režimů, protokolů, existuje velký počet. Jejich výběr se řídí požadovaným cílem
(zda je nutná léčba tumorablativní či postačí léčba imunosupresivní ).
Vlastní převod se uskutečňuje po více jak dni po skončení přípravného režimu. Po transplantaci je velmi významná podpůrná terapie. Nemocný bývá uložen na oddělení hematologické intenzivní péče či přímo na transplantační jednotce. Systém komplexní podpůrné léčby zahrnuje reverzní izolaci, selektivní dekontaminaci, podpůrnou či úplnou parenterální výživu, hematopoetické růstové faktory, psychoterapii, dle potřeby substituci erytrocytů, trombocytů, protivirové léky, antibiotika, antimykotika, hemokoagulační sledování a prevenci, ostatní symptomatickou či cílenou terapii.

Indikace k transplantaci

Indikace k transplantaci hematopoetických kmenových buněk zahrnují jak diagnózy maligních hemato-onkologických onemocnění (chronická myeloidní leukémie, akutní leukémie, mnohočetný myelom, lymfomy, některé solidní nádory) tak nemaligní onemocnění (těžká aplastická anémie, myelodysplastický syndrom, myeloproliferativní stavy, některé kongenitální choroby: imunodeficience, hematologické poruchy, osteopetróza, mukolipidózy, mukopolysacharidózy, některé lysozomální nemoci). Komentář k transplantačním indikacím je nutné hledat v textu u jednotlivých nemocí.
Věk je jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů. Pro jednotlivé transplantační výkony platí zhruba následující věkové hranice:
1. Alogenní transplantace s HLA identickým sourozencem 55 let.
2. Alogenní transplantace s nepříbuzným fenotypově HLA shodným dárcem - nepříbuzenská transplantace 45 let.
3. Autologní transplantace 65 let.
Uvedené věkové limity nejsou v žádném případě absolutně striktní, ale orientační. Věk nemocného je nutné posuzovat vždy v souvislosti s jeho celkovým stavem.

TRANSPLANTACE PROGENITOROVÝCH KRVETVORNÝCH BUNĚK

Myšlenka léčit choroby s patologickou kostní dření vznikla již v 19. století. Moderní přístupy k léčbě buňkami kostní dřeně se však datují až od konce druhé světové války, především pak po roce 1965, kdy byl definován HLA systém.
Transplantace progenitorových krvetvorných buněk jsou jako léčebná metoda indikovány pro stále širší okruh hematologických i nehematologických chorob. Progenitorové krvetvorné buňky mohou být odebírány z kostní dřeně a periferní krve příbuzných i nepříbuzných dárců, u daného nemocného, dále z pupečníkové krve či fetálních jater.
Úspěšný vývoj v této oblasti medicíny vedl v posledním desetiletí k podstatnému zlepšení transplantačních výsledků, a to jak s ohledem na významné snížení transplantačních komplikací, tak i s ohledem na snížení rizika relapsu základní choroby po transplantaci. Počet nemocných takto léčených každoročně ve světě stoupá.

Reakce

Reakce z přetížení oběhu

U těžce nemocného s výrazně zvýšeným minutovým srdečním výdejem může rychlý převod většího množství krve vést k projevům kardiálního selhání. Stává se to většinou u starších nemocných s anamnézou ischemické choroby srdeční, kteří jsou již delší dobu anemičtí a u nichž je pokles v počtu erytrocytů kompenzován zvýšeným objemem plazmy.

Aloimunizace

Po transfúzi krve kompatibilní v ABO i D (Rho) systému mohou vzniknout protilátky proti řadě jiných antigenů přítomných na povrchu krvinek. Tyto protilátky mohou většinou působí jen problémy při zkouškách kompatibility (vyhledávání vhodné krve), vzácně ale mohou nepravidelné protilátky vyvolat i hemolytickou reakci.

Reakce štěpu proti hostiteli

Tato reakce nastává při uchycení allogenních imunokompetentních T-lymfocytů, které proliferují a reagují proti příjemci. Jde o těžkou, někdy smrtelnou komplikaci po transplantaci kostní dřeně. Tyto reakce se může objevit i po transfúzi u novorozenců, u nemocných léčených chemoterapeutiky nebo ozařováním a dalších nemocných s výraznou imunodeficiencí.
Rozvoj symptomatologie začíná v průměru po 8 dnech od podání transfúze, nejčastěji se projevuje horečkou, těžkou pancytopenií, kožními příznaky, poruchou funkcí jater a trávicího ústrojí. Předpokládá se, že ozáření transfúzních přípravků obsahujících lymfocyty dávkou 1500 až 3000 rad snižuje riziko vzniku této velmi nebezpečné komplikace.

Horečnaté reakce

Horečka, popřípadě i s třesavkou, je příznakem řady potransfúzních komplikací, včetně reakcí hemolytických. Naprostá většina pyretických reakcí má lehký průběh a krátké trvání. V těžších případech stoupá teplota o více než 2 o C, někdy je provázena nevolností, zvracením, tachykardií, úzkostí, bolestí hlavy a dušností.
Horečnaté reakce jsou obvykle zaviněny příjemcovými protilátkami proti leukocytům event. trombocytům, které jsou přítomny v převáděném krevním přípravku. Tyto protilátky se častěji vyskytují u polytransfundovaných nemocných. Příčinou pyretické reakce ale může být i hemolytická reakce, proto každé výraznější zvýšení tělesné teploty u příjemce po transfuzi je nutno považovat za potencionální hemolytickou reakci, dokud pomocí příslušných vyšetření není hemolytická reakce vyloučena.
Většinou pyretických reakcí lze léčit antipyretiky, v těžších případech jsou účinné kortikoidy. Účinnou prevencí bývá použití deleukotizovaných derivátů.

Hemolytická reakce

Je druhou nejzávažnější potransfuzní reakcí po bakteriálně toxické reakci vyvolané endotoxiny G- bakterií, která ale v ČR již řadu let nebyla zaznamenána. Akutní hemolytická potransfuzní reakce je způsobena převážně intravaskulární destrukcí červených krvinek protilátkami příjemce transfúze. Nejčastěji vzniká po převodu krve neslučitelné v systému ABO, kdy stačí 50 ml inkompatibilní krve k tomu, aby se rozvinula její plná symptomatologie, tj. prudké bolesti na hrudi, v zádech, dušnost, neklid, teplota s třesavkou, zvracení, a následně rychlý rozvoj šokového stavu s příslušnou orgánovou symptomatologií. Přežije-li nemocný šokový stav, objeví se do 24 hodin žloutenka, rozvíjí se selhání ledvin, objevuje se krvácení vyvolané spuštěnou intravaskulární koagulací. Včasné zastavení krevního převodu a zahájení včasné a správné léčby snižuje nebezpečí závažného poškození ledvin.
Při závažné hemolytické reakci bývá u nemocného přítomno růžové zabarvení séra, které souvisí s vysokou hladinou volného hemoglobinu. Je-li saturována vazebná kapacita plazmatických bílkovin haptoglobinu, hemopexinu a albuminu pro hemoglobin, dochází k hemoglobinurii. Při vyšetření nemocného samozřejmě zjistíme i další známky intravaskulární hemolýzy (viz anémie). Protilátku, která způsobila hemolýzu, je nutné identifikovat, pokud příčina hemolýzy není zřejmá, jako je tomu při záměně krevní konzervy. Přítomnost protilátky v séru příjemce přitom nemusí být zřejmá v předtransfúzním vzorku krve, její titr někdy stoupá až několik dní od podání transfúze.
Terapie akutní hemolytické potransfuzní reakce je zaměřena především na energické léčení hypotenze a zvýšení průtoku krve ledvinami. Diuréza se podporuje diuretiky event. 20% roztokem manitolu tak, aby množství vyloučené moči činilo nejméně 100 ml za hodinu. Jen při rychlém zvládnutí šoku můžeme předejít následnému rozvoji renálního selhání, které je jinak nutno řešit dialýzou. V průběhu léčby je nutné monitorovat laboratorní známky diseminované intra-vaskulární koagulace a v případě nutnosti zasáhnout příslušnou substitucí a event. i podáním heparinu.

Reakce a komplikace léčby krevními deriváty

Potransfuzní reakce mají mnoho příčin a mohou se projevit již během podání, popřípadě brzy po jejím skončení nebo až za několik dní, některé i mnohem déle (viz tabulka).

I. Časné reakce:
1. z imunologických příčin
a/ akutní hemolytická (inkompatibilita erytrocytů)
b/ nehemolytické
- horečnaté (protilátky pro antigenům leukocytů nebo trombocytů)
- anafylaktoidní až anafylaktická (alergie u příjemce nebo dárce, proti-látky proti plazmatickým bílkovinám)
- plicní (protilátky proti leukocytům)
2. z neimunologických příčin
a/ horečnaté (přítomnost pyrogenů nebo mírná bakteriální kontaminace)
b/ bakteriálně toxická (endotoxinový šok při masivní kontaminaci)
c/ oběhové (transfúze nepřiměřeného objemu, toxicita citrátu, kalia, vzdu-chová embolie, hypotenze, atd.)
d/ neimunní hemolýza (transfúze hemolyzované krve)
II. Pozdní reakce:
1. z imunologických příčin
a/ opožděná hemolytická reakce (sekundární imunologická odpověď na transfúzi erytrocytů)
b/ reakce štěpu proti hostiteli (uchycení allogenních T lymfocytů po podání přípravku obsahujících leukocyty)
c/ potransfuzní trombocytopenická purpura
d/ aloimunizace proti erytrocytům, leukocytům, trombocytům a plazma-tickým bílkovinám (riziko při podání dalších transfúzí)
2. z neimunologických příčin
a/ přenos infekčních chorob (virová hepatitis, lues, malárie, CMV, atd.)
b/ potransfuzní hemosideróza (po četných transfúzích)

Většina reakcí je mírných a nejsou pro příjemce nebezpečné, některé však mohou být závažné a mohou ohrožovat život nemocného. Při prvních příznacích potransfuzní reakce bývá obtížné stanovit příčinu a závažnost reakce. Na začátku mírné příznaky se mohou vyvinout v těžkou komplikaci a naopak. Sledování příjemce během transfúze a po ní umožňuje včasné odhalení prvních příznaků reakce a rychlé provedení potřebných diagnostických a léčebných opatření.

Léčba krevními deriváty

Podání krevních derivátů je v mnoha případech nezbytnou součástí léčby, ale nese s sebou i četná rizika. Zejména možnost přenosu infekčních agens, jako je např. HIV a viry hepatitid, problémů imunologické povahy a oběhové přetížení. Jedním z nejúčinnějších postupů je snížení požadavků na krev a krevní deriváty na nezbytné minimum. Odpovědnost za rozhodnutí ke krevní transfúzi spočívá na ošetřujícím lékaři, který může konzultovat specialistu - transfuziologa nebo hematologa. Rozhodnutí o podání krve a krevních přípravků musí být založeno na pečlivém posouzení léčebného postupu, který je nutný pro záchranu života a uzdravení nebo zlepšení stavu nemocného.
Dalším požadavkem je bezpečné zpracování krve a následně jejích jednotlivých frakcí. Při výrobě krve a krevních derivátů jsou dnes používány sterilní sestavy krevních vaků. Odběrový set je považován za uzavřený systém a je otevřen pouze na špičce jehly, používané k venepunkci. Jakmile je po odběru kterýkoliv vstup do krevního vaku otevřen, mění se systém na otevřený. Jakýkoliv krevní produkt, který je připravený otevřeným způsobem, má potom pro riziko bakteriální kontaminace maximální expirační dobu 24 hodin.

Relativní kontraindikace

a) stavy po operacích (do 10. dne po zákroku),
b) stavy po punkcích tepen a biopsiích orgánů,
c) menstruace (1. - 2. den),
d) intramuskulární injekce

Kontrola trombolytické léčby
Déletrvající trombolytickou léčbu kontrolujeme trombinovým časem. Při léčbě streptokinázou by se měl udržovat 2 - 3x prodloužen. Při kratších trombinových časech prodlužujeme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy, naopak při prodloužení trombinového času více než 3x zkrátíme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy.

Trombolytika II. generace

jsou převážně neantigenní, fibrinspecifická, mají delší plasmatický poločas, tím i předpovídatelný léčebný účinek. Měla by mít menší riziko mozkového krvácení, ale jsou dražší než trombolytika I. generace. Patří sem tPA, (tkáňový aktivátor plasminogenu, jednořetězcový urokinázový typ aktivátoru plasminogenu ( SCUP) a anistrepláza (APSAC). Klinicky se využívá nejvíce pří léčbě plicní embolie a infarktu myokardu. Podává se100 mg i.v. v infuzi na 2 hod.

Trombolytika III. generace jsou mutanty tPA. Jejich výhodou je menší eliminační poločas a výhodnější výsledky reperfuzí. Patří sem retepláza a lanotepláza, které mají preferenci vazby fibrinu vázaného s plasminogenem, redukované schopnosti se vázat na endoteliální buňky a monocyty (na rozdíl od alteplázy) a nižší plasmatická clearence. Mezi nová trombolytika patří stafylokináza, která má výhody proti streptokináze, je méně imunogenní a méně alergenní. Jde také o nepřímý aktivátor plasminogenu.

Dávkování streptokinázy u nejčastějších indikací:

Akutní srdeční infarkt: systémově: 1 500 000 j. i.v. dávkovačem po dobu 1 hodiny
selektivně intrakoronárně: 20 000 j. během několika minut, dále 2000j.- 4000 j./hod po dobu 1.5 hodiny
Hluboká žilní trombóza a plicní embolie: Iniciálně podáme 200 mg hydrokortizonu i.v.; poté vstřikujeme 250.000 j. streptokinázy jako bolus během 15 minut a tím inaktivujeme antistreptokinázové protilátky u 92% léčených. Ihned po inaktivační dávce následuje vlastní léčba udržovací dávkou streptokinázy v průměru 100.000 j. za hodinu po dobu 12 hodin.
Další schémata aplikace streptokinázy u akutní plicní embolie: bolus 600.000 j. i.v. a dále 100.000 j./hod. i.v. po dobu 24 hodin nebo bolus 250.000 j. i.v., dále 100.000 j./hod. po dobu 24 hodin. Existují prvé příznivé zkušenosti s krátkodobou léčbou plicní embolie streptokinázou a to v dávce 1,5 mil. j. v infúzi trvající 2 hodiny

Trombolytická léčba

Fibrinolýza je enzymaticky řízený proces, kde hlavní roli hrají aktivované fibrinolytické enzymy a aktivátory. Pří fibrinolýze vzniká z plazminogenu proteolytický enzym plazmin, Plazminogen je glykoprotein o molekulové hmotnosti 90 000 daltonů a. aktivuje se rozštěpením řetězce v místě arginin valinové vazby. Trombolýza využívá přirozených vlastností fibrinolytického systému k odstranění trombóz ze žilního i arteriálního řečiště. Trombolýza je jedinou farmakologickou metodou, která aktivně vede k zprůchodnění cév. Trombolytika se postupně vyvíjela nyní je můžeme členit do tří generací.

Léčba nadměrně prodlouženého INR a krvácivých komplikací:

Při krvácení z předávkování kumariny se podává vitamin K p.o., s.c. nebo i.v. Vysoké dávky vitaminu K (více než 3 mg) vytvářejí dlouhodobou rezistenci, která brání další antikoagulační léčbě kumariny. Výhodnější je podávat dávky maximálně do 0.5 mg. Při předávkování warfarinu s život ohrožujícím krvácením, zvláště do mozku, podáme vit K1 v dávce 10 mg v pomalé injekci a současně podáme čerstvě mraženou plazmu v množství 25-30% celkového plazmatického volumu. Místo čerstvě zmražené plazmy je možno podat koncentrát faktorů II, VII, IX a X 25-50 j/kg. Monitorování PT po 4-6 hodinách. Vitamin K1 (phytonadione) před podáním zředíme ve fyziologickém roztoku nebo v glukóze a injikujeme méně než 0.5 mg za minutu pro nebezpečí anafylaktické reakce.

Komplikace léčby kumariny:

Krvácení: Krvácení je nejčastější komplikace při terapii kumariny Je nutno rozlišovat krvácení závažné a mírné. Za závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo krevní převod 2 a více konzerv (jednotek). Nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS. Pokud se krvácení do gastrointestinálního traktu nebo do moči dostaví při INR pod 3, nutno vyloučit vyvolávající příčinu jako vředovou chorobu, maligní proces. Anatomické leze a preexistující příčiny byly prokázány ve 14 až 64% případů.. Ke snížení krvácivých komplikací vede především pečlivé monitorování antikoagulační léčby a zkrácení intervalů mezi kontrolami, když je nemocný předávkován . Se stoupajícím INR incidence krvácivých komplikací stoupá. U subdurálních hematomů předchází často úraz, zatím co, na rozdíl od intracerebrálního krvácení, není zde závislost na výši INR (12).

Monitorování perorální antikoagulační léčby

ke standardizaci PT bylo použito INR (International Normalized Ratio). INR je poměr:

protrombinový čas nemocného/ protrombinový čas směsi kontrolních standardních plazem, který bychom dostali, kdybychom k vyšetření poměru PT použili standardního tromboplastinu SZO (WHO).

INR se vypočte z rovnice: INR=RC, kde R(Ratio) je protrombinový poměr (čas nemocného/čas normálu) při vyšetření námi použitým tromboplastinem a C je tak zvaný ISI (International Sensitivity Index), který se získá kalibrací námi použitého tromboplastinu s mezinárodním referenčním tromboplastinem.
Mezinárodní referenční tromboplastin má ISI rovný 1,0.

Další příčiny vedoucí k nekontrolovanému zvýšení INR

a) lékové interakce b) vnitřní příčiny
chlorpromazin vyšší věk
dipyridamol jaterní nedostatečnost
chinidin hypermetabolické stavy
laxancia pravostranné srdeční selhání
nesteroidní antiflogistika horečka
kortikosteroidy malabsorpční stavy
tolbutamid
erytromycin
metronidazol
2. a 3. generace cefalosporinů
cimetidin
amiodaron
heparin

Léčba krvácení po heparinu:

Při krvácení léčíme především místní zdroj krvácení ze slizničního či jiného defektu. Teprve potom zvažujeme podání protamin sulfátu v dávce 1 mg na 100 j. heparinu. Heparin se sám eliminuje asi za 4 hod. po poslední dávce.

Dávkování: Průměrná terapeutická udržovací dávka je přibližně 35 mg týdně, ale rozmezí je velmi široké od 10 mg do 100 mg týdně, v závislosti na rychlosti, s níž je warfarin metabolizován. U starších nemocných je citlivost na warfarin vyšší. Zvýšenou odpověď na warfarin lze očekávat u nemocných, s nedostatkem vitaminu K (při malabsorpci, obstrukční žloutence, jaterních chorobách, iatrogenně při terapii antibiotiky potlačujícími saprofytickou střevní floru, při zvýšeném metabolismu, jak je tomu u tyreotoxikózy nebo při déle trvajícím horečnatém stavu, kdy účinek warfarinu je potencován urychleným odbouráváním koagulačních faktorů). Důležitou roli může sehrát interakce s léky.
Léčba musí být laboratorně kontrolována. Tzv. terapeutické rozmezí INR ohraničuje meze předpokládané terapeutické účinnosti a zároveň bezpečnosti léčby. Warfarin má dlouhý poločas účinku a není třeba ho rozdělovat do více denních dávek. Na předpokládaný antikoagulační efekt warfarinu má vliv řade vnějších a vnitřních faktorů a může působit kolísání hladiny INR. Kolísání INR může paradoxně působit protromboticky, protože antagonisté vitaminu K blokují i přirozené inhibitory koagulace (protein C a protein S).
Nejčastější příčinou kolísání INR je nekontrolované užívání warfarinu nemocným.

Perorální antikoagulancia

(kumariny)
Kumariny představují skupinu perorálních antikoagulancií, jejichž společnou charakteristikou je, že zasahují do metabolismu vitaminu K. U nás je používán warfarin a Pelentan. Současně převažuje používání warfarinu. Warfarin je 3-(alfa-acetonylbenzyl)- 4-hydroxykumarin a Pelentan je chemicky ethylbiskumacetát
Warfarin a podobně i Pelentan přeměňuje asi 10% reziduí kys. glutamové karboxylací na kys. gamakarboxylové (Gla). Tento proces je katalyzován karboxylázou (epoxidázou) vyžadující molekulární kyslík, CO2 a redukovanou formu vit.K (vit.KH2). Během této reakce vitamin KH2 je oxidován na vitamin K epoxid, který je recyklován zpět na vit KH2 účinkem dvou reduktáz a to epoxid reduktázou a vitamin K reduktázou. Warfarin zasahuje do metabolismu vitaminu K tím, že inhibuje vitamin K epoxid reduktázu a pravděpodobně i vitamin K reduktázu. V důsledku toho se snižuje hladina hydrochinonu (vitaminu KH2). Zábranou regenerace vitaminu KH2 z epoxidu se zastavuje karboxylace koagulačních faktorů závislých na vitaminu K. Vznikají pouze inaktivní proteiny nazývané PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence).
Antagonisté vitaminu K ovlivňují rovněž karboxylaci a biologickou aktivitu přirozených inhibitorů koagulace - proteinu C a proteinu S, což se může projevit hyperkoagulací v počáteční fázi antikoagulační léčby, zvláště při použití vyšších dávek antikoagulancií a při současném vrozeném nebo získaném snížení hladiny faktoru C nebo S.