Klinický obraz

Onemocnění může být zastiženo náhodně při rutinním vyšetření krevního obrazu. Obvykle na PV upozorní barva obličeje , nemocné často obtěžuje svědění kůže, zejména po koupeli . Projevem PV mohou být krvácivé nebo trombotické komplikace nebo známky zvýšené viskozity krve a zhoršeného prokrvení mozku.
Při fyzikálním vyšetření dominuje typická višňová barva kůže obličeje, akrálních částí těla a sliznic. U většiny nemocných je přítomna splenomegalie.

V průběhu vývoje choroby

primární polycytémie může nabýt charakter myelofibrózy, u nemocného s esenciální trombocytémií mohou v průběhu sledování narůstat hodnoty erytrocytů a leukocytů až onemocnění splní kritéria pro primární polycytémii. Konečnou fází CML je ve většině případů blastický zvratu (akutní leukémie), u ostatních MPS je přechod do akutní leukémie méně častý.
Trombotické a krvácivé komplikace se mohou vyskytují u všech jednotek MPS, častěji provázejí PV a ET. Riziko trombózy je vyšší u nemocných s vysokým hematokritem, hyperviskozitou krve a při vysokém počtu destiček. Na vzniku trombózy se kromě vysokého počtu destiček podílí i morfologické a funkční poruchy destiček. Časté jsou neurologické příznaky ( bolesti hlavy, poruchy sluchu a vizu). Trombóza portální žíly může být prvním projevem MPS. U nemocných s počtem destiček nad 1000 x 109/l se častěji objevuje epistaxe, krvácení z dásní, vzácně krvácení z GIT. Zvýšená krvácivá pohotovost se přičítá zvýšené intravaskulární aktivaci destiček, degranulaci, abnormální konsumpci von Willebrandova faktoru a ztrátě hemostatické účinnosti cirkulujících destiček.

Myeloproliferativní syndrom

Chronická myeloproliferativní onemocnění, označovaná též jako myeloproliferativní syndrom (MPS), vznikají poruchou na úrovni pluripotentní hematopoetické kmenové buňky.
Do skupiny MPS patří primární polycytémie (polycytémia vera, PV), idiopatická myelofibróza (MF), esenciální trombocytémie (ET) a chronická myeloidní leukémie (CML). Jejich společnými znaky jsou nadměrná produkce a akumulace jednoho nebo více druhů krevních buněk (erytrocytů, granulocytů a trombocytů), chronický průběh, sklon k přechodu do jiného typu MPS a k blastické transformaci, častější trombotické a krvácivé komplikace.

Průběh onemocnění

je chronický, délka přežití výrazně liší se u jednotlivých podtypů dle FAB klasifikace( od několika měsíců do více jak 10 let). K nepříznivým prognostickým faktorům patří zvýšený počet blastů ve dřeni, určité cytogenetické odchylky a tíže cytopenie v obvodové krvi. Přechod v akutní leukémii je u MDS častý.

Léčba
U nemocných ve vyšším věku a s nízkým rizikem je nejvýhodnější léčba symptomatická, t.j. krevní převody, léčba infekcí a krvácivých komplikací. U mladších pacientů s vysokým rizikem (RAEB s více jak 10% blastů ve dřeni, RAEB-Ta nebo s přítomností nepříznivých cytogenetických změn) je indikována intenzivní cytostatická léčba jako u akutní leukémie včetně allogenní transplantace kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk.

Počet monocytů

bývá výrazně zvýšen u CMML, méně výrazně i u ostatních typů MDS. V dif. rozpočtu bývá relativní lymfocytóza. Buněčnost kostní dřeně je zpravidla zvýšená, méně časté jsou hypoplastické formy MDS. Časté jsou odchylky ve tvaru jádra a velikosti červených krvinek ( megaloblastoidní změny), hypogranulární formy neutrofilních granulocytů, neutrofily obdobného vzhledu jako při Pelger-Huëtově anomálii, zvýšený počet myeloblastů, megakaryocyty s jádry abnormálního vzhledu.
Přítomnost cytogenetických změn u nemocných s MDS bývá spojena s nepříznivou prognózou. K nejčastěji zastiženým cytogenetickým odchylkám patří trisomie 8, monosomie 7 , delece dlouhého raménka chromozomů 5 (5q-), 7, 9, 20, 21, u některých nemocných bývají vícečetné přestavby v karyotypu.

Laboratorní nález

Anémie je přítomna až u 90% nemocných. Střední objem červené krvinky (MCV) je obvykle zvýšen, stejně jako hodnota RDW, který je výrazem anisocytózy erytrocytů. Častá je přítomnost červených krvinek abnormálního vzhledu (schizocyty, eliptocyty, poikilocyty). V obvodové krvi se mohou vyskytovat jaderné červené krvinky a erytrocyty s basofilním tečkováním. Neutropenie se vyskytuje v době diagnózy asi u 50% nemocných, časté jsou morfologické odchylky neutrofilů .

Klinický obraz

Onemocnění začíná obvykle plíživě, u většiny nemocných se projeví anemickým syndromem, měně často opakovanými infekcemi. Při fyzikálním vyšetření může být jediným nálezem anemický vzhled. Zvětšení sleziny, jater, postižení kůže a výpotky v tělních dutinách mohou být přítomné v pokročilejších stádiích chronické myelomonocytární leukémie.

Klasifikace

Francouzsko-americko-britská (FAB) klasifikace člení MDS na základě morfologických znaků do 5 skupin:
1. Pro refrakterní anémii (RA) je typický nízký počet blastů (do 1% v krvi i ve dřeni).
2. Refrakterní anémie s prstenčitými má počet blastů stejný jako RA, v kostní dřeni je přítomno
více jak 15% věnečkovitých sideroblastů
3. U refrakterní anémie se zvýšeným počtem blastů (RAEB) je přítomno v krvi méně jak 5% blastů a v kostní dřeni 5 - 20% blastů
4. Refrakterní anémie se zvýšeným počtem blastů v transformaci (RAEB-T) je charakterizována počtem blastů vyšším než 5% v krvi a 20 - 30% blastů ve dřeni
5. Diagnostickým kritériem pro chronickou myelomonocytovou leukémii (CMML) je absolutní počet monocytů v obvodové krvi vyšší jak 1 x 109/l .

Myelodysplastický syndrom

Myelodysplastický syndrom (MDS) je název pro heterogenní skupinu krevních chorob, které mají klonální původ a vznikají na úrovni pluripotentní kmenové buňky. Inefektivní krvetvorba se projevuje cytopenií v jedné a více krevních řadách při obvykle zvýšeně buněčné kostní dřeni.
Společným znakem je i sklon k přechodu do akutní leukémie. Primární MDS se objevuje ve vyšším věku (medián 65 let), sekundární vzniká v souvislosti s cytostatickou léčbou nádorů, zejména alkylujícími látkami. Etiologický význam je přičítán i dalším chemikáliím (benzen, toluen)

Radioterapie se používá k profylaxi a léčbě leukemické infiltrace v CNS, hlavně u ALL. Ve formě celotělového ozáření se používá před transplantací kostní dřeně.
Imunoterapie v klasické podobě nesplnila očekávání. Zkouší se různé imunomodulační látky včetně interferonů, monoklonální protilátky.
Transplantace hematopoetických kmenových buněk je dnes v indikovaných případech metodou volby.

Tato etapa léčby

(indukce) má dosáhnout kompletní remisi. Po přestávce nutné k regeneraci krvetvorby pokračujeme v další cytoredukční léčbě zbývajících leukemických buněk. Tuto etapu nazýváme postremisní terapie. Jednou z možností postremisní léčby je konsolidace , kdy podáváme další cykly léčby stejného složení jako k indukci. Agresivnější způsob postremisní léčby je intenzifikace. Používá většinou jiné kombinace a vyšší dávkování cytostatik, než bylo použito k indukci. Provedeme-li tuto léčbu s určitým časovým odstupem po dosažení remise, hovoří se o reindukci (pozdní intenzifikaci). Menší význam se dnes připisuje, především u AML, udržovací terapii, která dlouhodobým podáváním malých dávek cytostatik měla zajistit co nejdelší trvání remise.

Strategie léčby akutních leukémií

Cílem léčby je maximální snížení počtu leukemických buněk až eventuálně úplná eradikace leukemického buněčného klonu. V současné době nejúčinnějším léčebným prostředkem je chemoterapie. Účelem moderní kombinované chemoterapie je likvidace co největšího množství chorobně změněné dřeně, což má za následek i pravidelný výskyt dřeňové aplazie. Časná aplazie je prognosticky příznivá a terapeuticky žádoucí. Umožní pak repopulaci dřeně normálními elementy.

Některé protokoly

které jsou agresivnější v časných fázích léčení, podobně jako u AML, mohou být pak celkově kratší. Relaps nastává obvykle v kostní dřeni, ovšem může k němu dojít i v CNS nebo ve varlatech. Léčba relapsu bývá obtížnější, přesto se daří i u vyššího procenta nemocných navodit druhou remisi. Používají se často kombinace cytostatik stejných jako u AML. Transplantační léčba je standardně indikována v 1. remisi za přítomnosti rizikových faktorů, např. nedosažení remise prvním indukčním cyklem, přítomností t (9, 22), t(4, 11), infiltrace CNS, atd. Jinak vzhledem k dlouhodobým remisím po chemoterapii doporučujeme ji standardně v 2. remisi.

Profylaxe

leukémie v CNS je u ALL obligátní etapou léčby. Postiženo CNS leukémií je více než 40 % dospělých. Navazuje bezprostředně na indukční fázi nebo se zahajuje v jejím průběhu. Podávají se intrathékálně chemoterapeutika metotrexát, cytosinarabinosid a kortikoidy. Možná je i radioterapie hlavy , nebo jejich kombinace. Řada protokolů zahrnuje i udržovací léčbu na udržení dlouhodobé remise. Používá se poměrně složitá kombinovaná chemoterapie. Léčení obvykle trvá 2 - 3 roky.

Léčba ALL

ALL u dospělých jsou prognosticky závažnější a vyžadují agresivnější kombinovanou léčbu. Řada léčebných protokolů klade důraz na rychlé zahájení intenzivní léčby kombinací několika léků. Kromě vincristinu a prednisonu se v léčbě ALL používá cytosinarabinosid,
L-asparagináza, cyclofosfamid, některá anthracyklinová antibiotika, metotrexát, merkaptopurin, tenipozid, amsacrin a další. Lékové kombinace a dávkování jednotlivých léků se upravují podle přítomnosti faktorů předpovídajících rizika selhání léčby nebo vzniku nežádoucích komplikací.

Laboratorní diagnostika

Diagnóza ALL se stanoví na základě vyšetření kostní dřeně a periferní krve. Provádíme vyšetření fenotypu, vyšetření cytologické, cytochemické a cytogenetické. Posuzuje se hladina kyseliny močové a laktikodehydrogenázy. Vyšetření HLA systému u nemocných a sourozenců je důležité s hlediska vyhledání možného dárce krvetvorných buněk při léčbě transplantací. .

Imunologická klasifikace ALL :

ALL se dělí podle fenotypizačního vyšetření na čtyři základní typy
.Dle průkazu antigenu CALLA ( common-ALL-antigen) byla označena všeobecná CALLA+ . C - ALL.se vyskytuje častěji u dětí a mladých lidí.
Dále podle imunologických markerů můžeme diagnostikovat T - ALL (15 - 20 %) a B - ALL (75 - 80%). Skupina ALL, která nemá znaky ani B, ani T - ALL je označená jako non-B/non-T ALL nebo také nulová - ALL.

Akutní lymfatická leukémie

Klasifikace akutní lymfoblastové leukémie
I. Morfologická klasifikace dle FAB:
Typ L1 - je tvořen homogenní populací malých buněk. Představuje většinu (70 -80 %)
dětských ALL
Typ L2 - jde o heterogenní skupinu buněk různé velikosti. Tento typ ALL tvoří asi 25% všech
ALL, vidíme jej často v dospělosti.
Typ L3 - je to homogenní populace buněk podobných lymfoblastům Burkittova lymfomu. Je
částější u dospělých .

Obecně platí,

že u AML lze nejvyššího procenta dlouhodobého přežití dosáhnout allogenní transplantací ( 55% ), nižšího procenta autologní transplantací (48 % ) a nejnižšího vysoce a standardně dávkovanou chemoterapií ( 30 % a 15 % ). Nejlepší výsledky jsou u mladých nemocných mezi 20. - 25. rokem, naopak nad 4O - 45 let úspěšnost klesá.
c) Podpůrná léčba. Pro dosažení remise je nutné vyvolat dřeňovou aplazii. Během dřeňové aplazie je nutné zabezpečit nemocného dokonalou podpůrnou léčbou.

Transplantace kostní dřeně. Nemocní se špatnou prognózou v první remisi jsou indikováni k allogenní transplantaci od příbuzného, nebo nepříbuzného dárce. Transplantace je věkově omezena a je určena pro nemocné mladší 55 let.
U všech AML splňujících indikační kritéria by mělo být pomýšleno na allogenní nebo autologní transplantaci krvetvorných buněk již v 1. remisi.

Řada protokolů

upřednostňuje po dosažení remise spíše intenzifikační fázi , u mladších jedinců i vysokými dávkami cytarabinu. Profylaxe postižení CNS se obvykle neprovádí, protože se neprokázalo, že by přispívala k prodloužení remise nebo přežití. Postižení CNS se objevuje u AML pouze asi v 5 - 10 % a to většinou až v průběhu relapsu. U AML nejsou doklady o výhodách udržovací léčby. Pokud onemocnění znovu vzplane , mluvíme o relapsu. Léčba relapsu bývá obtížná s častými komplikacemi. Používají se další kombinace cytostatik, např. obsahující karboplatinu.