Klinický obraz

Většina nemocných přichází k vyšetření pro zduření mízních uzlin (nejčastěji v krční a nadklíčkové oblasti - až 70%). Přibližně ve 30% jsou přítomny celkové příznaky onemocnění - únava, malátnost, nechutenstvím s hmotnostním úbytkem, nočním pocením a svěděním kůže (10%). Přítomny bývají subfebrilie nebo cyklická horečka Pell-Ebsteinova typu, kdy horečnaté období přetrvává dny až týdny. Často uváděný příznak bolestivosti postižených mízních uzlin po požití alkoholu je vzácný (5%) a nespecifický. U pokročilých stádiích HL nebo primárně extranodálních foremdochází k dysfunkci infiltrovaných orgánů s lokálními útlakovými a iritačními projevy.

chudý na lymfocyty:

10 % (buněčně chudý nález s atypickými RS buňkami, prognosticky velmi nepříznivá varianta)
(pozn.: nevyhraněnost obrazu a přechody jednotlivých podtypů existují)
Onemocnění začíná lokalizovaně v jedné lymfatické uzlině (extranodální postižení je vzácné - 0.02% případů). Bylo prokázáno, že maligní buňky se záhy šíří do okolních uzlin a dále přes lymfatické cesty se brzy objevují i v obvodové krvi a metastazují do vzdálených skupin lymfatických uzlin a tkání. Z tohoto důvodu je Hodgkinova choroba považována od samého počátku za systémové nádorové onemocnění.

s predominancí lymfocytů:

10%( charakterizován malým počtem RS buněk a bohatou lymfocytární infiltrací, prognosticky příznivá varianta)
nodulárně sklerotický: 60% (přítomna četná uzlovitá ložiska složená z atypických retikulárních buněk, lymfocytů a histiocytů ve spleti kolagenních vláken, prognosticky nepříznivá varianta)
buněčně smíšený: 20% (cytologický nález je pestrý s četnými RS buňkami, prognóza je nejistá)

Imunogenetické studie svědčí spíše pro to, že RS buňky by mohly vycházet z B lymfoidní řady. Klon maligních buněk je v důsledku biologické aktivity zodpovědný za celkovou reakci organismu ( teploty, váhový úbytek, pocení, nechutenství) a místní reakci , která je charakterizována zduřením lymfatických uzlin s jejich reaktivní přestavbou.
Četnost RS buněk a typ celulární reakce v lymfatické uzlině je vodítkem pro histologické třídění HL do 4 podtypů:

Etiologie a patogeneze

Příčina onemocnění není známá. Častější výskyt u HLA identických dvojčat a u některých HLA fenotypů naznačuje možnost genetické dispozice. Otázka virové etiologie (zvláště infekce virem Epstein-Baarové) nebyla jednoznačně potvrzena. Zvýšené riziko vzniku onemocnění je u pacientů s autoimunitními chorobami a imudeficiencí.
Za základní maligní klon jsou považovány RS buňky (nebo jejich mladší prekurzory - Hodgkinovy buňky). Vlastnosti RS buněk jsou značně variabilní a nálezy svědčí pro to, že se jedná o heterogenní skupinu onemocnění s podobnými klinicko-patologickými rysy. Původ RS buněk je i nadále diskutován

Maligní lymfogranulom

(Hodgkinova choroba)

Definice
Hodgkinova choroba (HL) je systémové nádorové onemocnění vycházející z lymfatické tkáně. Nejčastějším příznakem je lymfadenopatie. Při histologickém vyšetření jsou v postižených tkáních přítomny diagnostické Reedové - Sternbergovy buňky (RS). Onemocnění je častější u mužů. Křivka výskytu má dva vrcholy - mezi 15-35 rokem a po 50. roce života. Včas rozpoznané a správně léčené onemocnění je až v 80% vyléčitelné.

Průběh onemocnění

je chronický s mediánem přežití 5 let. Asi u čtvrtiny nemocných MF probíhá benigně a přežití delší jak 10 let není vzácností. Prognózu ovlivňují komplikace, v konečné fázi se často objevuje srdeční selhání v souvislosti s nadbytkem železa v důsledku opakovaných krevních převodů.

Léčba
je paliativní, symptomatická. U většiny nemocných se nevyhneme podávání krevních převodů. Cytostatická léčba je většinou málo úspěšná a často zhoršuje anémii. Jejím cílem bývá zmenšení extrémní splenomegalie. Ozáření sleziny má jen přechodný efekt, splenektomie je indikována u ruptury sleziny a je velmi rizikovým výkonem

Laboratorní obraz

Pro MF je typická anémie, počet leukocytů a destiček může být normální, zvýšený i snížený. V diferenciálním rozpočtu nacházíme metamyelocyty, myelocyty a blasty. Anizocytóza červených krvinek je velmi výrazná ( zvýšená hodnota RDW), v krvi jsou přítomné poikilocyty, schizocyty a jaderné červené krvinky (normoblasty). Punkce kostní dřeně je obvykle suchá. Biopsie kostní dřeně prokazuje různý stupeň fibrózy kostní dřeně, tzv. buněčná fáze myelofibrózy (hypercelulární dřeň se zmnožením retikulárních vláken) postupně přechází do buněčně chudé osteomyelosklerózy dřeně. Z laboratorních nálezů je vysoká hodnota alkalické fosfatázy v leukocytech. Z cytogenetických odchylek se nejčastěji vyskytují delece 20q- a 13q-.

Klinický obraz

Rozvoj příznaků je plíživý. U většiny nemocných s MF je první známkou onemocnění anemický syndrom, u části nemocných se MF projeví obtížemi způsobenými zvětšenou slezinou. Později se přidává hubnutí vedoucí ke kachexii, mohou se objevit bolesti způsobené infarktem sleziny, krvácivé projevy. Při fyzikálním vyšetření nalézáme splenomegalii, v pokročilejších stádiích sahá slezina až do malé pánve. Asi v polovině případů je přítomna hepatomegalie.

Primární myelofibróza

Primární myelofibróza (MF) se od ostatních myeloproliferativních syndromů liší výraznou fibrózou kostní dřeně, postupným selháním krvetvorby v kostní dřeni a jejím přemístěním do sleziny a jater. Příčina vzniku fibrózy kostní dřeně není zcela jasná. Na jejím vzniku se podílí cytokiny. Významná úloha je přičítána růstovým faktorům PDGF (platelet-derived growth factor) a TGF- (transforming growth factor).

Průběh onemocnění

je chronický, závisí na přítomnosti krvácivých a trombotických komplikací. ET se může transformovat do primární polycytémie, vzácně do akutní leukémie.

Léčba
Cílem léčby je snížit riziko trombotických a krvácivých komplikací. U nemocných bez krvácivých projevů s počtem destiček  1000 x 109/l obvykle vystačíme s Anopyrinem v dávce 100 mg denně. Počet destiček  1000 x 109/l a přítomnost krvácivých projevů nebo trombotických komplikací je indikací k cytoreduktivní léčbě Interferonem alfa nebo Hydroxyureou. Novým a nadějným lékem ET se jeví Anagrelid, který snižuje počet destiček na principu interference maturace megakaryocytů.

Laboratorní nález

Pro ET je typický zvýšený počet destiček nad 600 x 109/l, opakovaně naměřený . Obvykle je výrazná anisocytóza destiček . Počet leukocytů a erytrocytů je obvykle normální, zpravidla nebývají ani odchylky v diferenciálním rozpočtu. V kostní dřeni je zvýšen počet megakaryocytů, které často tvoří shluky. V počátečních stádiích ET nebývá zvýšeno množství retikulárních vláken ve dřeni. Sideropenie nepatří do obrazu ET, karyotyp bývá nejčastěji normální. Agregace destiček in vitro s ADP a epinefrinem bývá patologická.
Důležitým diagnostickým kritériem ET je nepřítomnost onemocnění, které způsobuje sekundární trombocytémii ( např. infekce, malignity, krvácení)

Klinický obraz

U většiny pacientů je diagnóza ET stanovena náhodně při vyšetření krevního obrazu. Asi u čtvrtiny nemocných se ET projeví trombózou nebo krvácením. Prvním projevem trombocytémie může být například cévní mozková ischémie, infarkt myokardu, hluboká žilní trombóza, syndrom Budd-Chiari, epistaxe, krvácení do zažívacího traktu. K častějším projevům ET patří erytromelalgie a bolesti hlavy, parestézie . Při fyzikálním vyšetření bývá

Primární trombocytémie

Primární trombocytémie (esenciální trombocytémie, ET) je klonální onemocnění pluripotentní kmenové buňky, které se vyznačuje nadměrnou proliferací megakaryocytů ve dřeni a zvýšeným počtem trombocytů v krvi. Vyskytuje se rovnoměrně u obou pohlaví, dříve byla nejčastěji diagnostikována mezi 50 a 70 lety, v poslední době bývá zachycena díky analyzátorům krevních elementů častěji i u mladších osob.

Se zdokonalující se typizací v HLA systému a technikou provádění transplantace se výsledky nepříbuzenské allogenní transplantace blíží výsledkům TKD od příbuzného dárce.
Léčba cytostatiky (Hydroxyurea, Cytosinarabinosid) a Interferonem alfa je pouze paliativní. Interferon alfa umožňuje dosažení cytogenetické remise u vyššího počtu nemocných a delšího přežití ve srovnání s Hydroxyureou, proto by měl být lékem volby u nemocných do 60 let věku. Léčba blastické fáze CML se velmi podobá léčbě akutní leukémie.

Léčba

Jedinou možností, která vede k vyléčení CML je v současné době transplantace kostní dřeně (TKD). Nejlepší výsledky má allogenní TKD od příbuzného dárce provedená v prvním roce léčby chronické fáze CML a vede u více jak 60% nemocných k vyléčení. Je proto indikována u všech pacientů bez přidružených závažných onemocnění do 40 let věku, kteří mají v rodině vhodného dárce.

Vývoj a prognóza CML

Onemocnění bývá nejčastěji zastiženo v chronické fázi, která trvá při standardní cytostatické léčbě průměrně 5 let. U třetiny nemocných vzniká blastická transformace (BT) náhle, u 2/3 pacientů jí předchází fáze akcelerace, během níž nemocný přestává být citlivý na cytostatika, prohlubuje se anémie, trombocytopenie, zvětšuje se slezina, narůstá počet blastů v krvi i ve dřeni, objevují se přídatné cytogenetické odchylky. Riziko BT je v prvních dvou letech léčby nízké, v dalších letech se zvyšuje na 20% ročně. BT může mít myeloidní ale i lymfoblastický nebo vzácně megakaryoblastický charakter. Medián přežití po zjištění akcelerované fáze kolísá od 12 do 18 měsíců, od vzniku blastické transformace bývá 3 měsíce.

Laboratorní nález

V chronické fázi CML nacházíme v krvi zvýšený počet leukocytů, často i hodnoty přesahující 100 x 109/l . V dif. rozpočtu převažují neutrofilní granulocyty s posunem doleva , bývá zvýšen i počet eosinofilních a basofilních neutrofilů. Anémie je obvykle mírná, počet destiček bývá v době záchytu onemocnění normální nebo zvýšený. Kostní dřeň je zvýšeně buněčná , převažuje granulocytární vývojová řada, erytropoéza je výrazně utlačena. V bioptickém vzorku dřeně nacházíme abnormální megakaryocyty a zmnožení kolagenních vláken. V blastické fázi se krevní obraz a dřeň velmi podobá akutní leukémii, v krvi však chybí tzv. hiatus leukemicus. Pro CML je dále typická nízká hodnota alkalické fosfatázy v leukocytech, zvýšená urikémie, vysoká hodnota vitaminu B 12 v seru a laktátdehydrogenáza.

Klinický obraz

Onemocnění bývá často zjištěno náhodně při vyšetření krevního obrazu.
V pokročilejších stádiích se objevují obtíže související s anémií, tlakem zvětšené sleziny a zvýšeným metabolickým obratem. Vzácně se CML manifestuje krvácením, trombózou, bolestmi kostí a kloubů, bolestí hlavy, teplotou, bolestí při infarktu sleziny nebo priapismem.
Při fyzikálním vyšetření je u nemocných s výraznější leukocytózou pravidelným nálezem splenomegalie. V pokročilejších stádiích může slezina sahat až do malé pánve. Hepatomegalii nacházíme méně často, uzliny se v chronické fázi zvětšují výjimečně. Lymfadenopatie však může být první známkou blastického zvratu CML. Pokud je CML diagnostikována ve fázi blastického zvratu, projevuje se stejně jako akutní leukémie.

Chronická myeloidní leukémie

Pro chronickou myeloidní leukémii je typická nadprodukce granulocytů, zvláště neutrofilních, vedoucí k výrazné splenomegalii a vysokému počtu leukocytů v obvodové krvi.
U 95% nemocných s CML je přítomna vzájemná výměna genetického materiálu mezi dlouhými raménky chromozomů 22 a 9 . Přesunem protoonkogenu c-abl z dlouhého raménka chromozomu 9 do oblasti označované bcr na dlouhém raménku chromozomu 22 vzniká fúzní gen BCR-ABL nazývaný Ph chromozom. Gen BCR-ABL je podkladem pro vznik fúzního proteinu s aktivitou tyrozinkinázy o molekulární hmotnosti 210 kD (p210). P210 hraje důležitou roli při vzniku nekontrolované proliferace leukemického klonu u CML.
Chronická myeloidní leukémie tvoří zhruba 1/5 všech leukémií, je diagnostikována u 1-2 osob na 100 000 za rok, nejčastěji mezi 45. a 50. rokem života. Incidence CML je o málo vyšší u mužů než u žen.

Průběh onemocnění

Medián přežití je delší jak 10 let. U neléčených nemocných se ve více jak 50% objevují trombotické a krvácivé komplikace. U 20% nemocných PV přechází do fáze myelofibrózy, která se svým průběhem neliší od idiopatické myelofibrózy. 5-15% nemocných s PV má sklon ke vzniku sekundární akutní leukémie.

Léčba
Cílem léčby je úprava hematokritu a viskozity krve a prevence trombotických a krvácivých komplikací. Léčbu zahajujeme opakovanými venepunkcemi. Odběry 300-500 ml krve provádíme 2-3x týdně a pokračujeme do poklesu hematokritu pod 42%. Léčba samotnými venepunkcemi je spojena se zvýšeným rizikem trombotických komplikací zejména u nemocných nad 70 let věku a trpících kardiovaskulárními chorobami. Riziko trombózy stoupá s frekvencí venepunkcí. U starších pacientů proto používáme chemoterapii. Lékem volby je Hydroxyurea (Litalir), která účinně sníží hematokrit a zároveň i počet destiček. Procento sekundárních leukémií je u nemocných léčených Hydroxyureou podstatně nižší než při dříve používaném 32P. U mladých nemocných s PV dáváme přednost opakovaným venepunkcím a Anopyrinu (100 mg denně nebo ob den) před cytostatiky. V případě, že venepunkce nestačí udržet hematokrit v přijatelných hodnotách a nebo při trombotických či krvácivých komplikacích podáváme Interferon alfa.

Diferenciální diagnóza

Odlišení PV od sekundárních polyglobulií může být obtížné. Diagnóza PV je velmi pravděpodobná, jsou-li splněna všechna 3 hlavní nebo 2 hlavní a 2 vedlejší kritéria z následující tabulky:
Diagnostická kritéria pro primární polycytémii:
Hlavní: Vedlejší:
1. celkový objem erytrocytů 1. Trombocyty  400 x 109/l.
muži  36ml/kg 2. Leukocyty  12 x 109/l.
ženy  32 ml/kg 3. Alkalická fosfatáza v leukocytech  100
2. normální saturace kyslíku v tepenné nebo vitamín B 12  900 pg/ml
krvi  92% nebo vazebná kapacita pro vit. B12
3. Splenomegalie  2200 pg/ml

Laboratorní nález

Počet erytrocytů může dosahovat 6-8 x 109/l. Snížený střední objem červené krvinky současně se zvýšeným hematokritem je pro PV typický. Celkový objem erytrocytů je zvýšen, sedimentace erytrocytů výrazně urychlena. Leukocytóza bývá obvykle mírná, počet destiček normální nebo vyšší. Diagnózu PV podporuje nízká hladina erytropoetinu v séru. Biopsie kostní dřeně prokáže u 90% nemocných zvýšenou buněčnost dřeně trilineárního typu (myeloidní řada, megakaryocyty, erytrocyty). Pro diagnózu PV v kostní dřeni dále svědčí shluky megakaryocytů, rozšířené splavy naplněné erytrocyty, snížení zásobního železa a zmnožení retikulárních vláken ve dřeni. Abnormální karyotyp se vyskytuje u 20% pacientů, nejčastěji jsou popisovány trisomie chromozomů 8, 9 a delece 20q-.