Klinický obraz

Klinický a laboratorní obraz leukémie je způsobený supresí tvorby normálních krevních buněk a infiltrací nejrůznějších orgánů. Klinické nálezy při akutní myeloidní leukémii (AML) a při akutní lymfatické leukémii (ALL) jsou podobné. Při AML je častější hyperplastická gingivitida, při ALL bývá zvětšení lymfatických uzlin a postižení CNS. Klinické obrazy při akutní leukémii jsou dány chyběním normálních funkčních bílých krvinek a nahromaděním patologických bílých krvinek.

Bez ohledu

na etiologii se zdá, že maligní zvrat se uskuteční v jediné buňce a během několika kroků dojde k další proliferaci a klonální expanzi. Obvykle se transformace uskuteční v pluripotentní kmenové buňce, jindy ve stupni tzv. zadané ( committed ) kmenové buňky, její možnosti diferenciace jsou omezeny. Všeobecně se leukemická buněčná populace dělí s delším buněčným cyklem a menší růstovou frakcí než normální buňky kostní dřeně. Dochází k akumulaci leukemických buněk s defektní diferenciací a maturací.

K leukémii predisponují

některé genetické poruchy (např. Downův syndrom), některé dědičně syndromy (např. Fanconiho anémie, Wiskottův - Aldrichův syndrom) a tzv. preleukemické stavy (myelodysplastický syndrom, aplastická anemie, paroxysmální noční hemoglobinurie, polycytémia vera léčená radiofosforem ). Velmi úzký vztah k procesu maligní transformace mají chromozomální změny. U některých leukémií byly zjištěny specifické chromosomové translokace (t ) ve spojitosti s leukemickou buněčnou morfologií a typickým klinickým průběhem. Např. u AML podtyp M2 má reciproční translokaci mezi chromozómy 8 a 21 / t (8 , 21)/, u M3 - akutní promyelocytové leukémie je nalézána translokace mezi chromozómy 15 a 17 / t (15, 17) /. Např. u ALL pre-B je t (1, 19), je-li např.karyotyp t (9, 22) bývá špatná prognóza. U jednotlivých typů leukémií nacházíme však řadu dalších cytogenetických abnormalit.

Etiologie a patogeneze

Většina případů leukémií vzniká z nezjištěných příčin. Uplatňuje se nepochybně řada faktorů. Virus HTLV - 1 je sdružen s některými leukémiemi z T - buněk u dospělých. Zvýšené riziko vzniku leukémie s sebou nese expozice ionizujícímu záření, které může vést k poškození jaderného chromatinu a chromozómů. Byl zaznamenán vznik leukémie u nemocných, kteří byli dlouhodobě ozařováni malými dávkami, ale i u osob s akutním ozářením atomovou bombou. Z chemických látek mezi rizikové faktory patří zejména benzen a z něj odvozené chemikálie (např. toluen). Poléková akutní leukemie je známa po chloramfenikolu, fenylbutazonu a některých protinádorových lécích (polychemoterapie obsahující alkylační cytostatika).

Incidence

ALL převažuje u dětí, představuje přes 80 % případů akutní leukémie v dětství. Vrchol incidence je mezi 3 a 5 lety věku. ALL postihuje samozřejmě i dospělé a představuje asi 20 % případů akutní leukémie dospělých. Druhé maximum incidence pak bývá nad 80 let.
AML se vyskytuje ve všech věkových skupinách a je nejčastější akutní leukémií dospělých (představuje asi 80 % ) s průměrným věkem při diagnóze okolo 50 let a se vzrůstající incidencí s postupujícím věkem.

Akutní leukemie

Akutní leukemie jsou neoplastické nemoci krvetvorby, které jsou zapříčiněny maligní transformací krvetvorných buněk v časném stadiu jejich diferenciace.
Příčiny akutních leukemií nejsou většinou známé. Akutní leukémie je morfologicky nesourodá skupina maligních chorob .Leukemický klon je tvořen maligně transformovanými buňkami vycházejícími z hematopoetické kmenové buňky. U nemocného pak existují vedle sebe dvě populace buněk. Jedna, vycházející z normální kmenové buňky, druhá z leukemické. Hlavním defektem patologické buněčné populace je maturační a diferenciační porucha. Podle toho, kterou vývojovou řadu maligní proces postihuje, dělíme akutní leukémie do dvou základních skupin na akutní myeloidní leukémie (AML) a akutní lymfoblastové leukémie (ALL) . Někdy se užívá i jiných názvů např. akutní myeloblastová či lymfocytová leukémie, atd. Jejich rozlišení má značný praktický význam pro volbu léčebné strategie i určení prognózy.

Lymfocytóza

Lymfocyty > 4.10 9/ l u dospělých
> 7.10 9/ l u dětí
Příčina: nejčastěji infekce (infekční mononukleóza, pertuse, toxoplasmóza, cytomegalovirus)
Výskyt: bakteriální a virové infekce, chronické infekce (TBC, infekční hepatitida)

8.4.5.2. Poruchy funkce lymfocytů

B lymfocytů
Dochází ke snížené produkci protilátek

T lymfocytů
Porucha funkce se projevuje sníženou odolností organizmu proti plísním, virům a parazitům.

Lymfocytopenie

(lymfopenie)
Lymfocyty < 1,5. 109/l
Příčina:
• snížená tvorba - při porušené syntéze imunoglobulinů (Wiskott-Aldrich s., Morbus Hodgkin)
• zvýšená destrukce lymfocytů - cytostatika, radioterapie, kortikoidy , antilymfocytární globulin
• zvýšené ztráty lymfocytů - únik lymfocytů lymfou (porušená lymfatická drenáž ve střevě)
Výskyt: - ionizační záření , toxické látky , infekce, kortikoidy

Reaktivní změny monocytů

monocytopenie - monocyty < 0.3 . 109/l (vyskytují se zřídka, např. u perniciózní anémie a vlasaté leukémie)
• monocytóza (monocyty > 0.95 . 109/l) - doprovází většinou zánětlivá a imunologická onemocnění: chronické infekce (TBC), lupus erytrematodes, revmatoidní arthritis, sarkoidóza, Crohnova choroba
• nedostatečnost makrofágů (snížená odolnost proti infekcím)
• reaktivní histiocytóza (abnormální proliferace histiocytů)
• střádací choroby - porucha enzymů podílejících se na odbourávání fagocytovaných lipidových částic (zmnožení makrofágů s lipidovými depozity )

Cyklická neutropenie

U cyklické neutropenie dochází opakovaně v určitých časových intervalech k neutropenii, kterou provází infekce. Jde o cyklické změny nejčastěji po 20 dnech a někdy i v nepravidelných obdobích. Onemocnění postihuje obě pohlaví.
Příčina: Původ není znám. Předpokládá se, že by mohlo jít o poruchu zpětnovazebních mechanismů působících na kmenové buňky bílé řady.

Eozinopenie
Výskyt: u akutních a těžkých infekcí (břišní tyfus), při léčbě kortikoidy, po podání epinefrinu.

Agranulocytóza

Agranulocytóza byla poprvé popsána jako samostatná klinická jednotka r. 1922 Schultzem.
Při agranulocytóze dochází k náhlému snížení granulocytů, zejména neutrofilů pod hodnoty 0.5 . 109/l, případně může dojít až k jejich úplnému vymizení z obvodové krve, provázené obvykle projevy prudké infekce (horečka, schvácenost, zánětlivé změny).
Výskyt: dřeňové útlumy, polékové agranulocytózy.

Neutropenie

(granulocytopenie)
Neutrofily < 1.10 9/l
Příčina: Na vzniku neutropenie se může podílet řada faktorů:
• útlum proliferační schopnosti - bez známé příčiny, dále po lécích, ozáření, infiltrace nádorovými buňkami .
• neefektivní proliferace - nedostatečná tvorba, diferenciace, poškození nebo zánik prekurzorových buněk
• imunitní faktory - cytolýza při opakovaných transfuzích, lupus erytematodes
• zadržování neutrofilů - v zánětlivém ložisku
• pseudoneutropenie - zvětšení marginálního poolu (např. u splenomegalie)
Výskyt: snížená produkce neutrofilních granulocytů ve dřeni, při poruchách imunity, zvýšená periferní destrukce granulocytů.

Eozinofilie

Eosinofily > 0.5 . 109/l
Příčina: Eozinofily mají fagocytární schopnosti, proto se ve zvýšené míře vyplavují při zánětlivých a hypersenzitivních reakcích a ve zvýšené míře se nachází u alergií.
Výskyt: parazitární onemocnění, alergický stav, kožní choroby, myeloproliferativní stavy (CML)
Bazofilie
Bazofily > 0.1. 109/l
Výskyt: alergické stavy, infekce, ozáření (asi u 5 až 10 % stavů po ozáření)
Bazofilie je poměrně vzácná, doprovází většinou některá zánětlivá a nádorová onemocnění.

Kvantitativní a kvalitativní změny granulocytů

Neutrofilie
Neutrofily > 8 . 109/l, v některých případech až 40 . 109/l.
Příčina: vzniká rozmanitými mechanismy. Nejčastěji jde o :
• zvýšenou potřebu neutrofilů - zánět, sepse, hypoxie, stres, léky
• snížení přechodu leukocytů do tkání - léčba kortikoidy
• zvýšenou proliferační aktivitu - chronická stimulace dřeně (chronický zánět, metastázy. nádorů)
• pseudoneutrofilie - přesun neutrofilů z marginálního poolu do periferie vlivem řady podnětů (změny teploty, léky)
Výskyt: maligní solidní nádory, infekční mononukleóza (IM), infekční a zánětlivá onemocnění, akutní ztráty krve a hemolýza, otravy a metabolická selhání.

Leukoerytroblastová reakce

U tohoto stavu se jedná o reaktivní změny, u kterých se v obvodové krvi vedle méně zralých buněk granulocytární řady objevují i jaderné prekurzory červené řady (orto- a polychromní erytroblasty).
Výskyt: myelofibróza, lymfoproliferativní stavy, megaloblastové anémie, těžké hemolýzy

Reakce na stres
Při zátěži organismu stresem (chlad, infekce, duševní zátěž) dochází k vylučování hormonů (ACTH, kortikosteroidů) z hypofýzy a nadledvin. Vyplavení těchto hormonů vede k poklesu eosinofilních granulocytů a lymfocytů a k relativnímu vzestupu neutrofilních granulocytů.

Leukocytární biologická křivka

(Schillingova křivka)
Jde o reaktivní změny pozorované u většiny infekcí a zánětů. Křivka má 3 fáze:
1. bojová - na začátku onemocnění se pozoruje leukocytóza se vzestupem neutrofilních granulocytů a se zvýšeným zastoupením tyčí a někdy i metamyelocytů a myelocytů.
2. obranná - zpravidla 4. až 7. den se objevuje monocytóza
3. ozdravná - zmnožení lymfocytů a eosinofilních granulocytů.

Leukemoidní reakce
Leukemoidní reakce se projevuje jako reaktivní změna s normálním, sníženým, nebo zvýšeným počtem bílých krvinek (někdy až na 50.109/l) a vyplavením různého počtu nezralých buněk bílé řady (tyček -TY, metamyelocytů - MMY, myelocytů - MY, promyelocytů - PRO, myeloblastů a lymfoblastů - BL).
Výskyt: infekce, hemoblastózy a nádorová onemocnění, reakce na léky (kortikoidy).

Leukopenie

U leukopenických stavů bývá celkový počet leukocytů snížen pod jejich normální hodnoty (méně než 4.109/l). Leukopenie bývá nejčastěji vyvolána snížením absolutního počtu neutrofilů (neutropenie) nebo lymfocytů (lymfopenie).
Výskyt: některé infekce, dřeňové útlumy, léčba cytostatiky


Posun ke zralým vývojovým formám
Jde o reaktivní změny pozorované při výrazném vyplavení neutrofilů z marginálního poolu nebo při nedostatku některých látek potřebných pro krvetvorbu.
Kostní dřeň: ve větší míře se nachází vyzrálé formy granulocytů na úkor méně zralých forem.
Krev: nachází se granulocyty s větším počtem segmentů v jádře. Vyskytují se i hypersegmentované formy.
Výskyt: megaloblastové anémie, sepse

Posun k mladším vývojovým formám

Při posunech k mladším vývojovým formám jde o reaktivní změny v bílé krvetvorbě, charakterizované zmnožením mladších vývojových forem granulocytární řady, zejména neutrofilů.
Kostní dřeň: dochází zde k posunu v zastoupení méně zralých forem (metamyelocytů, myelocytů, promyelocytů) na úkor vyzrálejších forem (tyče, segmenty).
Obvodová krev: nachází se zde větší množství tyček, mohou být přítomny metamyelocyty a myelocyty.
Příčina: Posun k mladším formám odráží zvýšené požadavky organismu na leukocyty, který se projevuje jejich zvýšenou tvorbou v kostní dřeni. To může v některých případech vést k vyplavování méně zralých forem do periférie.
Výskyt: těžké infekce, otravy, krvácení, hemolýza
Při posouzení, zda jde o posun k nezralým nebo vyzrálým formám granulocytární řady lze použít při hodnocení nátěru periferní krve tzv. Hynkovo číslo.

Reaktivní změny leukocytů

Reaktivní změny bílých krvinek jsou stavy, při kterých dochází z různých příčin ke změnám v kvalitativním nebo kvantitativním zastoupení leukocytů.

Leukocytóza
Leukocytóza je stav, při kterém celkový počet leukocytů je přechodně zvýšen nad hodnoty 10 . 109/l, zřídka pak nad hodnotu 50 . 109/l. U lehkých leukocytóz jde většinou o vzestup absolutního počtu neutrofilů.
Výskyt: bakteriální infekce, otravy (olovem, rtutí, léky), některé krevní choroby

Funkce leukocytů

Poruchy funkce leukocytů se projevují sníženou obranyschopností organismu proti infekcím. Vyskytují se méně často než poruchy jejich počtu. Počet leukocytů může být při jejich porušené funkci normální, obvykle je však snížený nebo zvýšený.
Změny bílé řady, zejména její granulocytární složky nelze posuzovat jen z jejich počtu a rozložení v obvodové krvi, ale k jejich přesnějšímu posouzení je vhodné vyšetřit kostní dřeň. Pouze malá část granulocytů přechází do obvodové krve, převážná část je součástí poolů (mitotický, maturační a skladovací) zbylá část je přichycena na cévní stěně.

Diferenciální počet leukocytů

Diferenciální počet leukocytů se zjišťuje buď na automatických analyzátorech krvinek s 5 populačním diferenciálem nebo se rozlišují jednotlivé morfologické typy bílé řady v obarvených nátěrech pod mikroskopem.





ZMĚNY ROZPOČTU LEUKOCYTŮ V OBVODOVÉ KRVI
+--------------+
¦Agranulocytóza¦
+--------------+
+-----------+ chybění¦granulocytů
¦Neutrofilie¦ ¦
¦Lymfocytóza¦ zvýšené ¦ snížené +-----------+
¦Eozinofilie+---------- R o z p o č e t ----------¦Neutropenie¦
¦Bazofilie ¦zastoupení zastoupení¦Lymfopenie ¦
¦Monocytóza ¦a počet ¦ a počet +-----------+
+-----------+ +--------+
¦Normální¦
+--------+

Počet leukocytů

V OBVODOVÉ KRVI

+-----------+ zvýšen snížen +----------+
¦Leukocytóza+-------- P o č e t --------¦Leukopenie¦
+-----------+ l e u k o c y t ů +----------+

+--------+
¦Normální¦
+--------+

Hodnoty počtu leukocytů se zjišťují z hodnot krevního obrazu. Při kvantitativní změně počtu leukocytů dochází většinou i ke změně jejich vzájemného poměru - kvalitativní změna.

ZMĚNY BÍLÝCH KRVINEK

Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc, RNDr.Miroslav Pecka, CSc.

Za chorobných stavů mohou nastat změny v bílém krevním obrazu a to:
 v počtu leukocytů
 ve vzájemném zastoupení jednotlivých morfologických typů leukocytů (tzv. rozpočtu leukocytů)
 ve funkci leukocytů

Dyserytropoetické anemie

Jde o heterogenní skupinu genetických poruch krvetvorby, především v červené řadě. Erytropoesa je inefektivní (kostní dřeň je aktivní, ale erytroblasty předčasně zanikají v krvi, anebo již ve dřeni). V dřeňovém punktátu nalézáme dyserytropoetické změny (poruchy tvaru buněk a jader, vícejaderné buňky, megaloblastoidní změny a j.). Dědičnost je autozomální, recesívní, anemie bývá většinou mírná. Nejdůležitější typy kongenitálních dyserytropoetických anemií :
 I. typ: V kostní dřeni jsou megaloblastoidní změny, nalézáme erytroblasty vícejaderné, spojené chromatinovými můstky. V periferii bývá makrocytosa, poikilocytosa, je mírná hyperbilirubinemie a splenomegalie.
 II. typ: Typ krvetvorby je normoblastový, normoblasty jsou často fagocytovány makrofágy kostní dřeně.
III. Typ: Je nejvzácnější. Vyznačuje se multinuklearitou erytroblastů a nálezem gigantoerytroblastů v kostní dřeni.

Anemie u chronických chorob

Jsou do jisté míry zvláštností. Nelze je spolehlivě zařadit mezi výše uvedené skupiny, ačkoliv většinou je přítomna mírná hemolýza, snížená hladina Fe a jeho zabudovávání do erytrocytů, může mít částečně rys megaloblastových nebo útlumových anemií. Lze říci, že je to forma anemie se zvýšenými zásobami Fe, ale jeho zhoršenou utilizací. Fe je působením hlavně IL-1 (interleukinu) dychtivě posunováno z transferinu ne do dřeně ke krvetvorbě, ale do makrofágů a dřeně jako Fe zásobní. Etiopatogeneza je však často komplexní: porušený metabolismus, krevní ztráty (u maligních tumorů), hypersplenismus (u maligních krevních chorob nebo systémových nemocí pojiva), nedostatek erytropoetinu u chronických ledvinných chorob.

Thalassemie

Je autosomálně dědičná choroba, kde nedostatečná tvorba jednoho řetězce AK je provázena nerovnováhou v synteze dalších a ty jsou nestabilní. Podle toho, který řetězec je nedostatečně tvořen, rozeznáváme talassemii alfa, beta, gama, delta. Nejčastější formou je beta-thalassemie, kde se netvoří řetězce alfa, ale beta. Klinicky se projevuje ve formě major, intermedia, minor a minima. V krevním obraze jsou terčovité erytrocyty.