Pozdní komplikace, následky transplantace mohou představovat zvláště u dětí poškození růstu a psychického vývoje. Dále může vzniknout sterilita, katarakta, sekundární malignity, poruchy funkce štítné žlázy, pneumopatie, sklon k infekčním komplikacím, ale i řada dalších orgánových poškození. Prognosticky nepříznivá je recidiva základního onemocnění.
Transplantace progenitorových krvetvorných buněk kostní dřeně a z periferní krve jsou v dnešní době již léčebnou metodou volby u celé řady onemocnění, především u hematologických malignit. Tento náročný léčebný zákrok umožňuje intenzivnější léčbu základního onemocnění a celkové zlepšení osudu řady nemocných.

Chronická GVHD

může vzniknout přímo z akutní GVHD nebo po určité latentní fázi. Bývá definována jako GVHD, která vzniká po 100. dnu po transplantaci. Patologický základ představuje zvýšené ukládání kolagenu v tkáních spolu se sklerotizací a atrofií kůže. Při těžké formě může probíhat až pod obrazem polysystémového onemocnění.
Nejúčelnější prevencí GVHD je histokompatibilita mezi dárcem a příjemcem. V medikamentózní prevenci GVHD se především podává cyklosporin. V kombinaci s cyklosporinem bývá podáván ke zvýšení účinnosti methotrexát. Kortikoidy samy mají malý preventivní účinek, uplatňují se spíše v kombinaci s cyklosporinem nebo methotrexátem.

Komplikace transplantace

Po vysokodávkované chemoterapii nebo chemoradioterapii dochází k těžkým projevům toxicity přípravného režimu. Těžká cytopenie trvá do úpravy krvetvorby, to je asi 2 - 4 týdny po transplantaci. Často je provázena následnými infekcemi, krvácivými projevy. Bývá přechodné, ale závažné poškození sliznice orofaryngu i celého trávicího ústrojí (mukositida, gastroenteritida, průjmy), stejně jako poškození především jater, plic (intersticiální pneumopatie) či ledvin. Nezbytné je počítat i s možností přechodného postižení dalších orgánů. Venookluzivní nemoc (VOD) , která představuje vážnou trombotickou komplikaci, se projevuje těžkým jaterním postižením v důsledku uzávěru terminálních hepatických venul a malých lobulárních vén. Vážnou komplikací je rejekce štěpu. Nemocný po allogenní transplantaci musí navíc po řadu měsíců užívat velké dávky imunosupresivních léků. Tím dále narůstá riziko infekčních komplikací v potransplantačním období. Zvláště nebezpečné jsou cytomegalovirové a pneumocystové pneumonie, herpetické infekce, rekurující bakteriální, mykotické a virové infekce. V případě přihojení štěpu je pak v podstatě nemocnému transplantován nový imunitní systém. Transplantované imunokompetentní buňky mohou vyvolat reakci (nemoc) štěpu proti hostiteli (GVHD). Může vzniknout akutní nebo chronická GVHD.
Akutní GVHD vzniká okolo 1 - 10 týdnů po transplantaci. Hlavními cílovými orgány jsou kůže, játra a gastrointestinální trakt. Zpočátku se projevuje převážně jako kožní raš, po němž může vzniknout žloutenka, těžké slizniční záněty a profúzní průjmy. Kožní změny mohou progredovat až do těžké bulózní epidermolýzy.

Postup při transplantaci

Před převodem štěpu nemocný podstupuje přípravný režim (nejčastěji tzv. myeloablativní režim). Jde většinou o kombinovanou terapii vysokými dávkami cytostatik
(cyclofosfamid, busulfan, melfalan, atd.) či cytostatik a celotělového ozáření, s cílem odstranit zbytkové maligní buňky a vyvolat imunosupresi dovolující přihojení transplantátu. Vzniklá následná těžká pancytopenie není limitujícím faktorem. Tím se spíše stává možnost orgánového poškození (gastrointestinálního, hepatálního, renálního, pulmonálního, kardiálního). Přípravných režimů, protokolů, existuje velký počet. Jejich výběr se řídí požadovaným cílem
(zda je nutná léčba tumorablativní či postačí léčba imunosupresivní ).
Vlastní převod se uskutečňuje po více jak dni po skončení přípravného režimu. Po transplantaci je velmi významná podpůrná terapie. Nemocný bývá uložen na oddělení hematologické intenzivní péče či přímo na transplantační jednotce. Systém komplexní podpůrné léčby zahrnuje reverzní izolaci, selektivní dekontaminaci, podpůrnou či úplnou parenterální výživu, hematopoetické růstové faktory, psychoterapii, dle potřeby substituci erytrocytů, trombocytů, protivirové léky, antibiotika, antimykotika, hemokoagulační sledování a prevenci, ostatní symptomatickou či cílenou terapii.

Indikace k transplantaci

Indikace k transplantaci hematopoetických kmenových buněk zahrnují jak diagnózy maligních hemato-onkologických onemocnění (chronická myeloidní leukémie, akutní leukémie, mnohočetný myelom, lymfomy, některé solidní nádory) tak nemaligní onemocnění (těžká aplastická anémie, myelodysplastický syndrom, myeloproliferativní stavy, některé kongenitální choroby: imunodeficience, hematologické poruchy, osteopetróza, mukolipidózy, mukopolysacharidózy, některé lysozomální nemoci). Komentář k transplantačním indikacím je nutné hledat v textu u jednotlivých nemocí.
Věk je jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů. Pro jednotlivé transplantační výkony platí zhruba následující věkové hranice:
1. Alogenní transplantace s HLA identickým sourozencem 55 let.
2. Alogenní transplantace s nepříbuzným fenotypově HLA shodným dárcem - nepříbuzenská transplantace 45 let.
3. Autologní transplantace 65 let.
Uvedené věkové limity nejsou v žádném případě absolutně striktní, ale orientační. Věk nemocného je nutné posuzovat vždy v souvislosti s jeho celkovým stavem.

Alogenní transplantace

je převod transplantovaných buněk, kdy dárcem je jiná příbuzná či nepříbuzná osoba, která splňuje požadovanou shodu v HLA antigenech. Dárcem může být každý zdravý člověk splňující podmínky dárce krve a je schopný požadovaného výkonu.

Dříve základním zdrojem hematopoetických kmenových buněk byla kostní dřeň . V celkové anestézii se odebírá dřeňová krev opakovanými aspiracemi z lopat kostí kyčelních. Je možno však použít i anestézie epidurální. Požadované množství progenitorových buněk bývá obsaženo asi v 800 - 1500 ml. Riziko odběru pro dárce je malé a v podstatě odpovídá riziku anestézie. Komplikace u dárce jsou velmi řídké, většinou několik dní trvající bolesti v místě odběru. Anemizaci předejdeme podáním připravené autotransfúze.
Dalším významným zdrojem jsou progenitorové buňky z periferní krve, odebírané opakovanými cytaferézami pomocí separátorů krevních tělísek. Výhodou proti kostní dřeni je menší zátěž při odběru, nezávisí na místním zničení kostní dřeně a větší obsah pozdních zadaných progenitorových buněk působí rychlejší přihojení a dřívější reakci na léčebné podání hematopoetických růstových faktorů. Výhodou proti autologní dřeni je i menší pravděpodobnost kontaminace maligními buňkami.
Odebraný štěp může být aplikován bezprostředně po odběru anebo je speciálně laboratorně zpracován ( např. při alotransplantaci se mohou odstraňovat T lymfocyty, erytrocyty, při autotransplantaci se vzorek může čistit od zbytkových maligních buněk ) či je kryokonzervován. V některých případech se uchovává rezervní vzorek pro případ, že se první transplantát neuchytí, tzv. back up .
Příjemci se transplantované buňky aplikují žilní cestou jako krevní transfúze. Hematopoetické kmenové buňky se pak po převodu vychytají z oběhu v kostní dřeni, kterou nově osídlí.

Druhy transplantace

Syngenní transplantace
je převod krvetvorných buněk od jednovaječného sourozence (od jedince inbrední linie). Genetická identita nevyvolává imunologické reakce.

Autologní transplantace
je převod vlastních buněk získaných od nemocného v klinicky a laboratorně příhodném období do zahájení přípravného režimu na transplantaci. Aby dřeň neobsahovala maligní buňky odebíráme štěp tam, kde není vůbec infiltrována základním onemocněním nebo je dosažena remise. Autologní transplantace umožňuje léčbu vysokými dávkami cytostatik, které by jinak nemohly být podány pro vznik ireverzibilní dřeňové aplazie.

TRANSPLANTACE PROGENITOROVÝCH KRVETVORNÝCH BUNĚK

Myšlenka léčit choroby s patologickou kostní dření vznikla již v 19. století. Moderní přístupy k léčbě buňkami kostní dřeně se však datují až od konce druhé světové války, především pak po roce 1965, kdy byl definován HLA systém.
Transplantace progenitorových krvetvorných buněk jsou jako léčebná metoda indikovány pro stále širší okruh hematologických i nehematologických chorob. Progenitorové krvetvorné buňky mohou být odebírány z kostní dřeně a periferní krve příbuzných i nepříbuzných dárců, u daného nemocného, dále z pupečníkové krve či fetálních jater.
Úspěšný vývoj v této oblasti medicíny vedl v posledním desetiletí k podstatnému zlepšení transplantačních výsledků, a to jak s ohledem na významné snížení transplantačních komplikací, tak i s ohledem na snížení rizika relapsu základní choroby po transplantaci. Počet nemocných takto léčených každoročně ve světě stoupá.

Reakce

Reakce z přetížení oběhu

U těžce nemocného s výrazně zvýšeným minutovým srdečním výdejem může rychlý převod většího množství krve vést k projevům kardiálního selhání. Stává se to většinou u starších nemocných s anamnézou ischemické choroby srdeční, kteří jsou již delší dobu anemičtí a u nichž je pokles v počtu erytrocytů kompenzován zvýšeným objemem plazmy.

Aloimunizace

Po transfúzi krve kompatibilní v ABO i D (Rho) systému mohou vzniknout protilátky proti řadě jiných antigenů přítomných na povrchu krvinek. Tyto protilátky mohou většinou působí jen problémy při zkouškách kompatibility (vyhledávání vhodné krve), vzácně ale mohou nepravidelné protilátky vyvolat i hemolytickou reakci.

Reakce štěpu proti hostiteli

Tato reakce nastává při uchycení allogenních imunokompetentních T-lymfocytů, které proliferují a reagují proti příjemci. Jde o těžkou, někdy smrtelnou komplikaci po transplantaci kostní dřeně. Tyto reakce se může objevit i po transfúzi u novorozenců, u nemocných léčených chemoterapeutiky nebo ozařováním a dalších nemocných s výraznou imunodeficiencí.
Rozvoj symptomatologie začíná v průměru po 8 dnech od podání transfúze, nejčastěji se projevuje horečkou, těžkou pancytopenií, kožními příznaky, poruchou funkcí jater a trávicího ústrojí. Předpokládá se, že ozáření transfúzních přípravků obsahujících lymfocyty dávkou 1500 až 3000 rad snižuje riziko vzniku této velmi nebezpečné komplikace.

Alergické reakce

Alergické reakce v souvislosti s transfúzí se projevují kopřivkou, někdy angioneurotickým edémem, mohou být provázeny teplotou, nevolností nebo duš-ností. Vyskytují se převážně u příjemců s pozitivní alergickou anamnézou.
Většinou jde o mírné reakce, u nichž projevy rychle ustupují po podání antihistaminik. Těžší typ reakce je vzácný, přítomnost protilátek anti-IgA u senzibilizovaných jedinců může vyvolat až anafylaktický šok. Zde je nutné podání vysokých dávek kortikoidů spolu se snahou o stabilizaci oběhu.

Horečnaté reakce

Horečka, popřípadě i s třesavkou, je příznakem řady potransfúzních komplikací, včetně reakcí hemolytických. Naprostá většina pyretických reakcí má lehký průběh a krátké trvání. V těžších případech stoupá teplota o více než 2 o C, někdy je provázena nevolností, zvracením, tachykardií, úzkostí, bolestí hlavy a dušností.
Horečnaté reakce jsou obvykle zaviněny příjemcovými protilátkami proti leukocytům event. trombocytům, které jsou přítomny v převáděném krevním přípravku. Tyto protilátky se častěji vyskytují u polytransfundovaných nemocných. Příčinou pyretické reakce ale může být i hemolytická reakce, proto každé výraznější zvýšení tělesné teploty u příjemce po transfuzi je nutno považovat za potencionální hemolytickou reakci, dokud pomocí příslušných vyšetření není hemolytická reakce vyloučena.
Většinou pyretických reakcí lze léčit antipyretiky, v těžších případech jsou účinné kortikoidy. Účinnou prevencí bývá použití deleukotizovaných derivátů.

Hemolytická reakce

Je druhou nejzávažnější potransfuzní reakcí po bakteriálně toxické reakci vyvolané endotoxiny G- bakterií, která ale v ČR již řadu let nebyla zaznamenána. Akutní hemolytická potransfuzní reakce je způsobena převážně intravaskulární destrukcí červených krvinek protilátkami příjemce transfúze. Nejčastěji vzniká po převodu krve neslučitelné v systému ABO, kdy stačí 50 ml inkompatibilní krve k tomu, aby se rozvinula její plná symptomatologie, tj. prudké bolesti na hrudi, v zádech, dušnost, neklid, teplota s třesavkou, zvracení, a následně rychlý rozvoj šokového stavu s příslušnou orgánovou symptomatologií. Přežije-li nemocný šokový stav, objeví se do 24 hodin žloutenka, rozvíjí se selhání ledvin, objevuje se krvácení vyvolané spuštěnou intravaskulární koagulací. Včasné zastavení krevního převodu a zahájení včasné a správné léčby snižuje nebezpečí závažného poškození ledvin.
Při závažné hemolytické reakci bývá u nemocného přítomno růžové zabarvení séra, které souvisí s vysokou hladinou volného hemoglobinu. Je-li saturována vazebná kapacita plazmatických bílkovin haptoglobinu, hemopexinu a albuminu pro hemoglobin, dochází k hemoglobinurii. Při vyšetření nemocného samozřejmě zjistíme i další známky intravaskulární hemolýzy (viz anémie). Protilátku, která způsobila hemolýzu, je nutné identifikovat, pokud příčina hemolýzy není zřejmá, jako je tomu při záměně krevní konzervy. Přítomnost protilátky v séru příjemce přitom nemusí být zřejmá v předtransfúzním vzorku krve, její titr někdy stoupá až několik dní od podání transfúze.
Terapie akutní hemolytické potransfuzní reakce je zaměřena především na energické léčení hypotenze a zvýšení průtoku krve ledvinami. Diuréza se podporuje diuretiky event. 20% roztokem manitolu tak, aby množství vyloučené moči činilo nejméně 100 ml za hodinu. Jen při rychlém zvládnutí šoku můžeme předejít následnému rozvoji renálního selhání, které je jinak nutno řešit dialýzou. V průběhu léčby je nutné monitorovat laboratorní známky diseminované intra-vaskulární koagulace a v případě nutnosti zasáhnout příslušnou substitucí a event. i podáním heparinu.

Reakce a komplikace léčby krevními deriváty

Potransfuzní reakce mají mnoho příčin a mohou se projevit již během podání, popřípadě brzy po jejím skončení nebo až za několik dní, některé i mnohem déle (viz tabulka).

I. Časné reakce:
1. z imunologických příčin
a/ akutní hemolytická (inkompatibilita erytrocytů)
b/ nehemolytické
- horečnaté (protilátky pro antigenům leukocytů nebo trombocytů)
- anafylaktoidní až anafylaktická (alergie u příjemce nebo dárce, proti-látky proti plazmatickým bílkovinám)
- plicní (protilátky proti leukocytům)
2. z neimunologických příčin
a/ horečnaté (přítomnost pyrogenů nebo mírná bakteriální kontaminace)
b/ bakteriálně toxická (endotoxinový šok při masivní kontaminaci)
c/ oběhové (transfúze nepřiměřeného objemu, toxicita citrátu, kalia, vzdu-chová embolie, hypotenze, atd.)
d/ neimunní hemolýza (transfúze hemolyzované krve)
II. Pozdní reakce:
1. z imunologických příčin
a/ opožděná hemolytická reakce (sekundární imunologická odpověď na transfúzi erytrocytů)
b/ reakce štěpu proti hostiteli (uchycení allogenních T lymfocytů po podání přípravku obsahujících leukocyty)
c/ potransfuzní trombocytopenická purpura
d/ aloimunizace proti erytrocytům, leukocytům, trombocytům a plazma-tickým bílkovinám (riziko při podání dalších transfúzí)
2. z neimunologických příčin
a/ přenos infekčních chorob (virová hepatitis, lues, malárie, CMV, atd.)
b/ potransfuzní hemosideróza (po četných transfúzích)

Většina reakcí je mírných a nejsou pro příjemce nebezpečné, některé však mohou být závažné a mohou ohrožovat život nemocného. Při prvních příznacích potransfuzní reakce bývá obtížné stanovit příčinu a závažnost reakce. Na začátku mírné příznaky se mohou vyvinout v těžkou komplikaci a naopak. Sledování příjemce během transfúze a po ní umožňuje včasné odhalení prvních příznaků reakce a rychlé provedení potřebných diagnostických a léčebných opatření.

Čerstvě zmražená plasma

Čerstvě zmražená plasmu je dnes nutno považovat za rizikový preparát, jehož podání je indikováno pouze v případech, kdy ji nelze nahradit nerizikovým Albuminem nebo bezpečným koncentrátem koagulačního faktoru. Podává se při krvácení nebo hrozícím krvácení u novorozenců při nedostatku K vitamínu, při krvácení po předávkování perorálních antikoagulancií nebo při deficitu koagulačních faktorů, pokud nejsou k dispozici vhodné koncentráty faktorů a hrozí nebezpečí z prodlení. Dále je indikována u nemoci z popálení, při defektu inhibitoru C1-esterázy, při masivních transfúzích konservované krve, u chorob jater komplikovaných krvácením, před, při a po operacích nemocných s chorobami jater, při transplantaci jater a v kardiopulmonální chirurgii, u některých léčebných plasmaferes a při syndromu diseminované intravaskulární koagulace.

Erytrocytový koncentrát deleukotizovaný

Má vystupňované výhody předchozího přípravku. Vzhledem ke skuteč-nosti, že obsahuje méně než 106 leukocytů, nemá imunosupresivní účinky, nesenzibilizuje proti leukocytům, je zde minimalizováno až vyloučeno riziko přenosu cytomegaloviru a dalších nediagnostikovaných virů s možnou inkorporací v leukocytech.
Přípravek je indikován u pacientů s antileukocytárními protilátkami, při potřebě transfúze když předcházela pyretická reakce, při nutnosti prevence antileukocytární senzibilizace, při nutnosti nevyvolávat či neprohlubovat imunologický útlum. Je přípravkem volby u nedonošenců a malých dětí, transplantovaných a všude tam, kde hrozí riziko fatální či reaktivované CMV infekce (u pacientů po transplantaci kostní dřeně, ledvin a jiných orgánů, kardiochirurgických operacích, u pacientů s AIDS, atd.).