Imunogenetické studie svědčí spíše pro to, že RS buňky by mohly vycházet z B lymfoidní řady. Klon maligních buněk je v důsledku biologické aktivity zodpovědný za celkovou reakci organismu ( teploty, váhový úbytek, pocení, nechutenství) a místní reakci , která je charakterizována zduřením lymfatických uzlin s jejich reaktivní přestavbou.
Četnost RS buněk a typ celulární reakce v lymfatické uzlině je vodítkem pro histologické třídění HL do 4 podtypů: