Erytrocytový koncentrát bez buffy-coatu resuspendovaný

Jde o dnes nejčastěji používaný koncentrát červených krvinek, který má oproti dříve používaným prostým event. resuspendovaným erytrocytárním koncentrátům významně redukovaný imunosupresivní účinek a snížené riziko leukocytární sensibilizace. Resuspenzní roztok zajišťuje delší přežití erytrocytů a tím tedy i použitelnost uvedeného derivátu.
Podání erytrocytárního koncentrátu je indikováno v léčbě 2. fáze akutní krevní ztráty (ztráta více než 50% krevního objemu během 3 hodin) při klinických známkách hypoxie, při potřebě rychlého zlepšení parametrů krevního obrazu před operací (postoperačně je vhodnější zajištění autologní transfúze, pokud to stav nemocného dovoluje), při léčbě těžké refrakterní anémie. Léčba transfúzemi koncentrátů červených krvinek je nezbytná pouze tehdy, je-li anemie spojena s klinickými příznaky nedostatku kyslíku (anemický syndrom).

Hlavní zásadou účelné hemoterapie je podání pouze těch specifických částí krve, které pacient potřebuje. Plná krev se jako transfúzní přípravek dnes používá zcela vyjímečně. Stejně tak čerstvě zmražená plazma je považována především za výchozí materiál pro další zpracování (na albumin, koagulační faktory a inhibitory, atd.) a její indikace jsou dnes přesně vymezeny, jak bude uvedeno dále. Možnost dalšího ošetření takto získaných derivátů vyhovuje požadavku jejich co největší bezpečnosti vzhledem k riziku přenosu infekčních agens.
Všechny krevní přípravky musí být před podáním vyšetřeny předepsaným způsobem. Vyjímky jsou možné jen v případech vysloveného ohrožení života. U každého příjemce krevního derivátu musí být známa skupinová příslušnost v systému ABO a D (Rho). V případě, že je podáván přípravek, který obsahuje červené krvinky, je nutné vyšetřit slučitelnost krve příjemce s krví dárce. K tomu slouží tzv. křížová zkouška, při níž sledujeme reakci k níž dojde po smísení erytrocytů dárce s plazmou příjemce. Obtížné je vyšetření slučitelnosti v případě hemolytických reakcí. U příjemce je před podáním krevního derivátu nutné změřit tělesnou teplotu, krevní tlak a tepovou frekvenci. Současně se provádí základní vyšetření moči

Léčba krevními deriváty

Podání krevních derivátů je v mnoha případech nezbytnou součástí léčby, ale nese s sebou i četná rizika. Zejména možnost přenosu infekčních agens, jako je např. HIV a viry hepatitid, problémů imunologické povahy a oběhové přetížení. Jedním z nejúčinnějších postupů je snížení požadavků na krev a krevní deriváty na nezbytné minimum. Odpovědnost za rozhodnutí ke krevní transfúzi spočívá na ošetřujícím lékaři, který může konzultovat specialistu - transfuziologa nebo hematologa. Rozhodnutí o podání krve a krevních přípravků musí být založeno na pečlivém posouzení léčebného postupu, který je nutný pro záchranu života a uzdravení nebo zlepšení stavu nemocného.
Dalším požadavkem je bezpečné zpracování krve a následně jejích jednotlivých frakcí. Při výrobě krve a krevních derivátů jsou dnes používány sterilní sestavy krevních vaků. Odběrový set je považován za uzavřený systém a je otevřen pouze na špičce jehly, používané k venepunkci. Jakmile je po odběru kterýkoliv vstup do krevního vaku otevřen, mění se systém na otevřený. Jakýkoliv krevní produkt, který je připravený otevřeným způsobem, má potom pro riziko bakteriální kontaminace maximální expirační dobu 24 hodin.

Relativní kontraindikace

a) stavy po operacích (do 10. dne po zákroku),
b) stavy po punkcích tepen a biopsiích orgánů,
c) menstruace (1. - 2. den),
d) intramuskulární injekce

Kontrola trombolytické léčby
Déletrvající trombolytickou léčbu kontrolujeme trombinovým časem. Při léčbě streptokinázou by se měl udržovat 2 - 3x prodloužen. Při kratších trombinových časech prodlužujeme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy, naopak při prodloužení trombinového času více než 3x zkrátíme dobu podávání jednotlivých dávek streptokinázy.

Absolutní kontraindikace

a) krvácení nebo riziko krvácení (nitrolební nebo míšní onemocnění, čerstvá hemoragické cévní mozková příhoda nebo anamnéza mozkové příhody, aktivní vředová choroba, nedávná anamnéza krvácení do GIT a urogenitálního traktu, anamnéza poruch hemostázy, operace nebo trauma v bezprostřední anamnéze),
b) závažné onemocnění jater a ledvin,
c) infekční endokarditida,
d) těžká nekontrolovaná hypertenze - pozor nezaměňovat s hypertenzní reakcí,
e) těhotenství (do 18. týdne trvání),
f) maligní onemocnění,
g) disekující aneurysma aorty,
h) alergie na streptokinázu, streptokoková infekce v posledních 6 týdnech, léčba streptokinázou v posledních 6 měsících (platí jen pro léčbu streptokinázou)

Trombolytika II. generace

jsou převážně neantigenní, fibrinspecifická, mají delší plasmatický poločas, tím i předpovídatelný léčebný účinek. Měla by mít menší riziko mozkového krvácení, ale jsou dražší než trombolytika I. generace. Patří sem tPA, (tkáňový aktivátor plasminogenu, jednořetězcový urokinázový typ aktivátoru plasminogenu ( SCUP) a anistrepláza (APSAC). Klinicky se využívá nejvíce pří léčbě plicní embolie a infarktu myokardu. Podává se100 mg i.v. v infuzi na 2 hod.

Trombolytika III. generace jsou mutanty tPA. Jejich výhodou je menší eliminační poločas a výhodnější výsledky reperfuzí. Patří sem retepláza a lanotepláza, které mají preferenci vazby fibrinu vázaného s plasminogenem, redukované schopnosti se vázat na endoteliální buňky a monocyty (na rozdíl od alteplázy) a nižší plasmatická clearence. Mezi nová trombolytika patří stafylokináza, která má výhody proti streptokináze, je méně imunogenní a méně alergenní. Jde také o nepřímý aktivátor plasminogenu.

Periferní arteriální trombóza:

dávkované podobné jako u plicní embolie. Kumulativní dávka může být až 3 000 000 - 5 000 000 j.
Periferní arteriální uzávěry - selektivní intraarteriální trombolýza: 15 000 j/ hod ( 1-6)hodin
Pulsní sprejová trombolýza: cca 2000 j. každých 30 sec.( na 1 cm uzávěru 5000 j. streptokinázy).

Urokináza ( URO)
je přímé trombolytikum. Jde o enzym, který přímo aktivuje plazminogen na plazmin, Je v organismu produkován renálními buňkami a není alergenní. Má podobný systémový fibrinolytický účinek a užívá se u nemocných po předchozí léčbě streptokinázou, u alergiků a nemocných s specifickými kontraindikacemi streptokinázy. Spektrum nemocí je stejné jako u streptokinázy.
Nejčastější dávkování URO:
Plicní embolie a žilní trombóza:
4.400 J/kg bolus i.v., dále 4.400 j/kg/hod. i.v. na 12 hod.
4.400 j/kg bolus i.v., dále 4.400j/kg/hod. i.v. na 24 hod.
4.400 j/kg/hod. i.v. na 12 hod.
Srdeční infarkt:
3.0 000 j. i.v. / 1 hodinu

Dávkování streptokinázy u nejčastějších indikací:

Akutní srdeční infarkt: systémově: 1 500 000 j. i.v. dávkovačem po dobu 1 hodiny
selektivně intrakoronárně: 20 000 j. během několika minut, dále 2000j.- 4000 j./hod po dobu 1.5 hodiny
Hluboká žilní trombóza a plicní embolie: Iniciálně podáme 200 mg hydrokortizonu i.v.; poté vstřikujeme 250.000 j. streptokinázy jako bolus během 15 minut a tím inaktivujeme antistreptokinázové protilátky u 92% léčených. Ihned po inaktivační dávce následuje vlastní léčba udržovací dávkou streptokinázy v průměru 100.000 j. za hodinu po dobu 12 hodin.
Další schémata aplikace streptokinázy u akutní plicní embolie: bolus 600.000 j. i.v. a dále 100.000 j./hod. i.v. po dobu 24 hodin nebo bolus 250.000 j. i.v., dále 100.000 j./hod. po dobu 24 hodin. Existují prvé příznivé zkušenosti s krátkodobou léčbou plicní embolie streptokinázou a to v dávce 1,5 mil. j. v infúzi trvající 2 hodiny

Streptokináza

(STK)
Klasické nepřímé fibrinolytikum ,jehož počátky se vztahují do r 1933 k Tilletovi a Gardnerovi. Pojem streptokináza byl poprvé použit Christensenem a Mc Leodem v r 1945. Jako trombolytikum se podává od poloviny 60 let.Jde o bílkovinu o hmotnosti 46 000 daltonů a má jednořetězcový protein. Sama nemá fibrinolytický efekt a počítáme ji mezi nepřímá trombolytika. Streptokináza je produktem ß - hemolytického streptokoka a představitelem klasického, účinného trombolytika, které se používá při léčbě arteriálních a žilních tromboembolismů. Má krátký biologický poločas. Mechanismus účinku spočívá v přeměně plasminogenu na plasmin tím, že nejprve vzniká komplex streptokináza - plazminogen a ten mění další molekulu plasminogenu na plasmin. Podává se nitrožilně a nitrotepenně. Pro krátký biologický poločas je výhodné podání v infúzi, teprve poslední dobou i v pulsech přímo do trombu. Dávka a způsob podávání jsou závislé na stavu pacienta. Před podáním streptokinázy je nutno přísně pátrat po případných kontraindikacích.
Streptokináza vede často k hypotenzi, krvácení a alergickým reakcím. Při případném krvácení spojeném s podáváním streptokinázy lze s výhodou podat antifibrinolytika. Ve srovnání s jinými trombolytiky je streptokináza snadno dostupná a má velmi přijatelnou cenu

Trombolytická léčba

Fibrinolýza je enzymaticky řízený proces, kde hlavní roli hrají aktivované fibrinolytické enzymy a aktivátory. Pří fibrinolýze vzniká z plazminogenu proteolytický enzym plazmin, Plazminogen je glykoprotein o molekulové hmotnosti 90 000 daltonů a. aktivuje se rozštěpením řetězce v místě arginin valinové vazby. Trombolýza využívá přirozených vlastností fibrinolytického systému k odstranění trombóz ze žilního i arteriálního řečiště. Trombolýza je jedinou farmakologickou metodou, která aktivně vede k zprůchodnění cév. Trombolytika se postupně vyvíjela nyní je můžeme členit do tří generací.

Kumarinová nekróza kůže:

Jde o vzácnou, ale závažnou komplikaci terapie warfarinem, ale i terapie Pelentanem. Dostavuje se zpravidla 3.-6. den terapie, obvykle po vyšší nasycovací dávce warfarinu jako velmi bolestivé zarudnutí kůže, s petechiemi a hemoragickými bulami. V dalším průběhu postižené místo kůže zčerná, vzniká nekróza pokrytá krustou. Nekrózy se vytvářejí v místě s nadbytkem podkožního tuku jako jsou mamy, hýždě, stehna. Ke vzniku warfarinové nekrózy jsou zvláště náchylní nemocní s heterozygotním nedostatkem faktoru C, který má krátký poločas ve srovnání s prokoagulačními faktory II, IX a X, takže vznikne hyperkoagulační stav.. Doporučuje se přerušit terapii warfarinem, podat vit. K1 i.v., případně čerstvou mraženou plazmu a zahájit terapii heparinem.. Lze doporučit rovněž terapii LMWH.
Osteoporóza:
V souvislosti s terapií warfarinem byla popsána snížená densita kosti a zvýšený výskyt fraktur.

Léčba nadměrně prodlouženého INR a krvácivých komplikací:

Při krvácení z předávkování kumariny se podává vitamin K p.o., s.c. nebo i.v. Vysoké dávky vitaminu K (více než 3 mg) vytvářejí dlouhodobou rezistenci, která brání další antikoagulační léčbě kumariny. Výhodnější je podávat dávky maximálně do 0.5 mg. Při předávkování warfarinu s život ohrožujícím krvácením, zvláště do mozku, podáme vit K1 v dávce 10 mg v pomalé injekci a současně podáme čerstvě mraženou plazmu v množství 25-30% celkového plazmatického volumu. Místo čerstvě zmražené plazmy je možno podat koncentrát faktorů II, VII, IX a X 25-50 j/kg. Monitorování PT po 4-6 hodinách. Vitamin K1 (phytonadione) před podáním zředíme ve fyziologickém roztoku nebo v glukóze a injikujeme méně než 0.5 mg za minutu pro nebezpečí anafylaktické reakce.

Komplikace léčby kumariny:

Krvácení: Krvácení je nejčastější komplikace při terapii kumariny Je nutno rozlišovat krvácení závažné a mírné. Za závažné krvácení se zpravidla pokládá intrakraniální krvácení, retroperitoneální krvácení a krvácení, které si vynutilo krevní převod 2 a více konzerv (jednotek). Nejčastější příčinou fatálního krvácení je krvácení do CNS. Pokud se krvácení do gastrointestinálního traktu nebo do moči dostaví při INR pod 3, nutno vyloučit vyvolávající příčinu jako vředovou chorobu, maligní proces. Anatomické leze a preexistující příčiny byly prokázány ve 14 až 64% případů.. Ke snížení krvácivých komplikací vede především pečlivé monitorování antikoagulační léčby a zkrácení intervalů mezi kontrolami, když je nemocný předávkován . Se stoupajícím INR incidence krvácivých komplikací stoupá. U subdurálních hematomů předchází často úraz, zatím co, na rozdíl od intracerebrálního krvácení, není zde závislost na výši INR (12).

Monitorování perorální antikoagulační léčby

ke standardizaci PT bylo použito INR (International Normalized Ratio). INR je poměr:

protrombinový čas nemocného/ protrombinový čas směsi kontrolních standardních plazem, který bychom dostali, kdybychom k vyšetření poměru PT použili standardního tromboplastinu SZO (WHO).

INR se vypočte z rovnice: INR=RC, kde R(Ratio) je protrombinový poměr (čas nemocného/čas normálu) při vyšetření námi použitým tromboplastinem a C je tak zvaný ISI (International Sensitivity Index), který se získá kalibrací námi použitého tromboplastinu s mezinárodním referenčním tromboplastinem.
Mezinárodní referenční tromboplastin má ISI rovný 1,0.

Stavy vedoucí ke snížení INR při léčbě warfarinem

a) lékové interakce b) vnitřní příčiny
barbituráty hypometabolické stavy
haloperidol urémie
aldakton vrozená rezistence
cholestyramin strava bohatá na vitamin K
rifampicin (zelenina, tzv. přírodní rostlinné léky -
vitamin K kopřivy, heřmánek)
antihistaminika
perorální kontraceptiva
griseofulvin

Další příčiny vedoucí k nekontrolovanému zvýšení INR

a) lékové interakce b) vnitřní příčiny
chlorpromazin vyšší věk
dipyridamol jaterní nedostatečnost
chinidin hypermetabolické stavy
laxancia pravostranné srdeční selhání
nesteroidní antiflogistika horečka
kortikosteroidy malabsorpční stavy
tolbutamid
erytromycin
metronidazol
2. a 3. generace cefalosporinů
cimetidin
amiodaron
heparin

Léčba krvácení po heparinu:

Při krvácení léčíme především místní zdroj krvácení ze slizničního či jiného defektu. Teprve potom zvažujeme podání protamin sulfátu v dávce 1 mg na 100 j. heparinu. Heparin se sám eliminuje asi za 4 hod. po poslední dávce.

Dávkování: Průměrná terapeutická udržovací dávka je přibližně 35 mg týdně, ale rozmezí je velmi široké od 10 mg do 100 mg týdně, v závislosti na rychlosti, s níž je warfarin metabolizován. U starších nemocných je citlivost na warfarin vyšší. Zvýšenou odpověď na warfarin lze očekávat u nemocných, s nedostatkem vitaminu K (při malabsorpci, obstrukční žloutence, jaterních chorobách, iatrogenně při terapii antibiotiky potlačujícími saprofytickou střevní floru, při zvýšeném metabolismu, jak je tomu u tyreotoxikózy nebo při déle trvajícím horečnatém stavu, kdy účinek warfarinu je potencován urychleným odbouráváním koagulačních faktorů). Důležitou roli může sehrát interakce s léky.
Léčba musí být laboratorně kontrolována. Tzv. terapeutické rozmezí INR ohraničuje meze předpokládané terapeutické účinnosti a zároveň bezpečnosti léčby. Warfarin má dlouhý poločas účinku a není třeba ho rozdělovat do více denních dávek. Na předpokládaný antikoagulační efekt warfarinu má vliv řade vnějších a vnitřních faktorů a může působit kolísání hladiny INR. Kolísání INR může paradoxně působit protromboticky, protože antagonisté vitaminu K blokují i přirozené inhibitory koagulace (protein C a protein S).
Nejčastější příčinou kolísání INR je nekontrolované užívání warfarinu nemocným.

Perorální antikoagulancia

(kumariny)
Kumariny představují skupinu perorálních antikoagulancií, jejichž společnou charakteristikou je, že zasahují do metabolismu vitaminu K. U nás je používán warfarin a Pelentan. Současně převažuje používání warfarinu. Warfarin je 3-(alfa-acetonylbenzyl)- 4-hydroxykumarin a Pelentan je chemicky ethylbiskumacetát
Warfarin a podobně i Pelentan přeměňuje asi 10% reziduí kys. glutamové karboxylací na kys. gamakarboxylové (Gla). Tento proces je katalyzován karboxylázou (epoxidázou) vyžadující molekulární kyslík, CO2 a redukovanou formu vit.K (vit.KH2). Během této reakce vitamin KH2 je oxidován na vitamin K epoxid, který je recyklován zpět na vit KH2 účinkem dvou reduktáz a to epoxid reduktázou a vitamin K reduktázou. Warfarin zasahuje do metabolismu vitaminu K tím, že inhibuje vitamin K epoxid reduktázu a pravděpodobně i vitamin K reduktázu. V důsledku toho se snižuje hladina hydrochinonu (vitaminu KH2). Zábranou regenerace vitaminu KH2 z epoxidu se zastavuje karboxylace koagulačních faktorů závislých na vitaminu K. Vznikají pouze inaktivní proteiny nazývané PIVKA (Proteins Induced by Vitamin K Absence).
Antagonisté vitaminu K ovlivňují rovněž karboxylaci a biologickou aktivitu přirozených inhibitorů koagulace - proteinu C a proteinu S, což se může projevit hyperkoagulací v počáteční fázi antikoagulační léčby, zvláště při použití vyšších dávek antikoagulancií a při současném vrozeném nebo získaném snížení hladiny faktoru C nebo S.

Délka léčby heparinem

je závislá na důvodu podání. U srdečního infarktu, žilní trombózy a plicní embolie je 7 - 10 dnů.
Nízkomolekulární heparin podáváme v prevenci žilních tromboz v u rizikových nemocných a v léčbě tromboembolismů. V prevenci se většinou podává 1x denně s.c. V léčbě nejčastěji 2x denně s.c. v dávkách dle hmotnosti nemocného.
Kontraindikace heparinu:
 vředová gastroduodenální choroba,
 krvácení z jícnových varixů,
 alergie na heparin,
 přítomnost krvácení nebo velké předpokládané riziko krvácení u pacientů s hemofilií,
 jiné závažné riziko krvácení,
 trombocytopenie,
 těžké poškození jater a ledvin.

Dávkování:

Nefrakcionovaný heparin podáváme nejdříve jako bolus 5 000 j. i.v. a pak dávkovačem kontinuálně. Dávku heparinu řídíme tak, aby kontrolní aPTT byl prodloužen do terapeutického rozmezí. Terapeutické rozmezí aPTT je dáno poměrem aPTT pacienta a aPTT kontroly. Absolutní hodnota aPTT je závislá na použitých reagenciích, a proto musí laboratoř oznámit terapeutické rozmezí pro užívané reagencie (pohybuje se mezi 1.5 - 4násobným prodloužením aPTT). APTT stanovujeme podle kolísání časů 1x až 2x denně. Alternativně je možno podat heparin v retardované formě 12.500 j. s.c. v osmihodinových intervalech, dávku upravujeme opět podle kontrolních aPTT.