Chemoterapie je hlavní léčebnou metodou ve stadiu II.-IV. Je upřednostňována kombinovaná chemoterapie před monoterapií. V různých kombinačních schématech jsou užívány především antracykliny, alkaloidy vinca rosea, Mustargen, Cyklofosfamid, kortikoidy, etoposid a j.. Vysoce účinnou kombinací je například schéma MOPP ( Mustargen, Oncovin, Procarbazin, Prednizon) nebo COPP (místo Mustargenu aplikován Cyklofosfamid) nebo kombinace ABVD ( Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin a Dacarbazin). V některých případech jsou jednotlivá schémata kombinována - MOPP/ABVD. Při této terapii je dosahováno v 60-90% remise onemocnění. Obvykle je podáno 6 cyklů chemoterapie. U vybrané skupiny pacientů lze k dosažení remise podat vysokodávkovanou terapiii (např. režim BEAM) s následnou transplantací kostní dřeně nebo PKB. Dobré výsledky s touto terapií jsou dosahovány u pacientů mladších 50 let s časně vzniklým chemosenzitivním I. relapsem onemocnění.