Heparin

Ale na druhé straně významně inhibují faktor Xa .Biologická využitelnost heparinů je rovněž vázána na molekulární hmotnost heparinových řetězců a na jejich schopnost vázat se na endotelie a plazmatické bílkoviny. Vysokomolekulární a nefrakcionovaný heparin se aktivně váže na endoteliální buňky a na makrofágy a tím rychle mizí z cirkulace. K udržení účinné plazmatické hladiny je v klinické praxi nutná trvalá infuze nebo opakované podávání heparinu. Nízkomolekulární hepariny se kromě mírně rozdílné molekulární hmotnosti liší především způsobem frakcionace. Plasmatická aktivita LMWH dovoluje při prevenci žilních tromboembolismů podávat nízkomolekulární 1x denně podkožně. Nízká aktivita LMWH k fibronektinu, von Willebrandovu faktoru a destičkovému faktoru 4 udržuje jeho stabilní plazmatickou hladinu a tím i dobře odhadnutelnou antikoagulační odpověď. Antitrombotické působení heparinu nespočívá pouze v jejich antikoagulační aktivitě. Heparin ovlivňuje endoteliální funkce, aktivuje fibrinolýzu, působí na morfologické krevní elementy a působí i reologicky. LMWH uvolňuje fibrinolytické markery a metabolity prostacyklinu.
Klinicky se LMWH používá k prevenci žilních tromboembolismů a prevenci arteriálních restenoz. Heparin, na rozdíl od přímých inhibitorů trombinu, působí méně na trombin vázaný na fibrin. Přesto byla prospěšnost heparinu spolehlivě prokázána při prevenci restenoz u nemocných se srdečním infarktem, léčených tkáňovým aktivátorem plazminogenu. LMWH je i v tomto případě výhodnější než nefrakcionovaný heparin, neboť má lépe předvídatelný antikoagulační účinek Podání nízkomolekulárního heparinu (LMWH) vede ke snížení inhibitoru aktivátoru plasminogenu a přímo blokuje zevní cestu aktivace hemostázy.

Koagulační aktivita heparinu:

Heparin jako směs mukopolysacharidů má různou afinitu k AT III. Heparin se váže k AT III malou částí své molekuly, která obsahuje pentasacharidové sekvence. Frakce heparinu, které obsahují tyto pentasacharidové sekvence mají vysokou schopnost se vázat na antitrombin III. Vysokou afinitu k AT III mají frakce heparinu s nízkou molekulární hmotností, pod 6000 daltonů. Aktivita frakcionovaného nízkomolekulárního heparinu (low molecular weight heparin - LMWH) k antitrombinu III je 4x vyšší než je aktivita nefrakcionovaného heparinu, protože LMWH obsahuje více vazebných sekvencí. O účinku heparinu tedy rozhodují velmi malé funkční fragmenty schopné vazby na AT III. Vysokomolekulární či nefrakcionovaný heparin má nízkou afinitu k antitrombinu III a vyvolává tedy i nižší antikoagulační odpověď. Další skutečností je, že fragmenty heparinu o 16 -20 monosacharidových jednotkách, které mají molekulovou hmotnost nižší než 5000 daltonů a obsahují specifické vazebné pentasacharidové sekvence k AT III, nedokážou významně ovlivňovat trombin.

Heparin

Heparin se považuje za přímé antikoagulans, ale jeho účinek je vždy zprostředkován, především vazbou na antitrombin III. Heparin zvyšuje účinek přirozeného inhibitoru řady serinových proteáz. Většina koagulačních faktorů odhaluje po aktivaci v místě svého účinku serin a označují se jako serinové proteázy. Potenciace účinku AT III se projevuje inhibicí faktorů XII, XI a IX, dále především inhibicí faktoru Xa a trombinu Při podání vysokých koncentrací heparinu se může uplatnit i působení heparinového kofaktoru II. Standardní nefrakcionovaný heparin je směs mukopolysacharidových řetězců , u kterých molekulární hmotnost kolísá mezi 3000 až 40 000 daltony. Mukopolysacharidy se skládají z ekvimolárního množství D glukosaminu a kyseliny D glukuronové..

Antikoagulační léčba

Antikoagulancia zásahem v koagulačním systému brání narůstání žilní trombózy a tím znesnadňují recidivu žilních a arteriálních trombóz. Klinicky vyzkoušenými antikoagulancii v jsou hepariny a antivitaminy K.

Získané trombofilní stavy

Se získanými trombofilními stavy , které často bývají komplexnější geneze se setkáváme u pokročilých jaterních onemocnění (defekt syntézy), nefrotického syndromu (zvýšené ztráty), dále u zhoubných nádorových procesů, v pooperačním období, v průběhu těhotenství, v poporodním období nebo u myeloproliferativních onemocnění. Trombotické komplikace jsou častým klinických příznakem v přítomnosti antifosfolipidových protilátek, které se objevují v rámci systémových onemocnění (lupus erytematodes) ale též zcela izolovaně. Jejich charakteristickým projevem bývají recidivující potraty u postižených žen..
Diagnóza trombofilních stavů se zakládá na vyšetření hladin ATIII, PC, PS, plasminogenu, aktivátoru plasminogenu (PA) a jeho inhibitoru (PAI). Používá se metod imunologických a funkčních.
Léčba trombofilních stavů zvláště vrozených tkví v prevenci. U lehčích forem za rizikových situací ( např.operace, těhotenství a porod) jsou podávána antikoagulancia, heparin. U těžkých forem může býti prevence celoživotní (heparin, kumarinové přípravky, Pelentan, Warfarin). Základem léčby vlastních trombotických příhod je intenzivní antikoagulační léčba heparinem doplněná podáváním chybějících činitelů v podobě čerstvě zmražené plasmy nebo koncentrátů (ATIII, Antitrombin III, Kybernin).

Vrozené trombofilní stavy

bývají přesněji definované a jejich klinický obraz je charakterizován především žilním trombózami v neobvyklých místech, žil nitrolebních, venae hepaticae, vena portae a jejích přítokových větví. Arteriální trombozy bývají vzácnější. Žilní trombozy se zde dostavují již v mladším věku, před 45. rokem. často recidivují. Bývá positivní rodinná anemneza.
Příčinou vrozených trombofilních stavů bývá defekt antitrombinu III, proteinu C a S (zhruba asi v 5%) dále plasminogenu, koagulačního f. XII a u některých dysfibrinogenemií. Nejčastější příčinou však bývá rezistence k aktivovanému proteinu C (zhruba v 30%), která tkví v molekulární odchylce koagulačního f. V, který je jeho substrátem. U dysfibrinogenemie se předpokládá nedostatečná inhibice trombinu vzniklým fibrinem a jeho zvýšená rezistence na plasmin. Zhruba polovina vrozených trombofilních stavů zůstává neobjasněna. Jednotlivé chorobné jednotky představují heterozygotní stavy s poklesem hemostatických činitelů na 20-70% Homozygotní formy nejsou většinou slučitelné se životem.

Trombofilní stavy

Trombofilní stavy, charakterizované příhodami intravaskulární trombozy představují opak stavů krvácivých, při kterých se hemostatická rovnováha narušuje směrem protipólným. Obecně jejich příčina může tkvět v postižení cévní stěny, v poruše hemodynamiky, destičkových funkcí a v narušení hemostatických činitelů plasmatických. Na tomto místě pojednáváme o trombofilních stavech v užším slova smyslu a to těch v důsledku poruch inhibitorů plasmatické koagulace a v nerovnováze fibrinolytického systému.

Krvácivé stavy z aktivace primární fibrinolýzy

Jde o krvácivý stav vyvolaný zvýšenou fibrinolytickou aktivitou bez předchozí intravaskulární tvorby fibrinu. Vyskytuje se poměrně vzácně
Etiologie a patogeneze: Dochází k aktivaci plazminového systému a lýze fibrinogenu, dále dochází k významnému vyplavení aktivátoru plazminogenu, je utlumen antiplazminový systém a projeví se proteolytický efekt plazminu na fibrinogen a ostatní proteinové koagulační faktory. Může jít i o vrozený nedostatek inhibitorů plazminu.
Klinický obraz: Aktivace primární fibrinolýzy provází nádorová onemocnění prostaty, pankreatu a plic a stavy po operaci těchto nádorů. Onemocnění se projevuje kožním i slizničním krvácením. Na kůži jsou převážně sufuze a hematomy, nebývají přítomny petechie, protože nebývá trombocytopenie.
Laboratorní nález: Fibrinogen bývá lehce snížen, pozitivní jsou fibrindegradační produkty a je zkrácená euglobulinová fibrinolýza. Vzhledem k lýze proteinových koagulačních faktorů plazminem jsou prodloužené APTT a tromboplastinový čas, bývá snížená koncentrace antitrombinu III.
Léčba : Po odlišení DIC jsou základním lékem antifibrinolytika. Podává se EACA 100mg/kg i.v. nebo PAMBA 100 mg i.v. každé 4 hodiny. Hemoterapie nebývá většinou nutná.

Principy léčby DIC

1) léčebné ovlivnění onemocnění, které vedlo k DIC ( vyvedení z šoku )
2) přerušení konzumpce hemostatického materiálu
3) úprava hemostatického materiálu ( substituce )
4) prevence mikrotromboz a poruch mikrocirkulace
Intenzitu terapie ovlivňuje velikost krvácivého stavu a orgánové dysfunkce. Kauzální princip v léčbě DIC musí být zachován. V praxi to představuje širokou škálu léčebných opatření od chirurgického zákroku při léčbě nádorového onemocnění, přes rychlé vybavení plodu nebo placenty, rychlou medikamentózní léčbě hypotonie dělohy, indukci porodu mrtvého plodu, až po intenzivní antibiotickou léčbu při sepsi, léčbu šoku dle příčiny či podání cytostatik při léčbě leukemií, úpravu acidobasie a doplnění cirkulujícího objemu .K zastavení spotřeby koagulačních faktorů a trombocytů se podává heparin v dávkách a způsobem, které patří k nejdiskutovanějším problémům taktiky léčby DIC. Účinnost heparinu je zcela vázána na přítomnost AT III v cirkulaci. Většinou se doporučuje podávat heparin kontinuálně v dávce 10-15 000 j. za 24 hodin nitrožilně. Bolusové podání je nevýhodné s hlediska dynamiky účinku a podkožní podání heparinu u nemocných s poruchou cirkulace a v šoku nemůže mít klinický význam.. Léčba heparinem by se měla provádět dokud jsou přítomny známky konzumpce fibrinogenu. U nemocných, u kterých není rozvinut šokový syndrom, nebo u kterých je významné riziko vzniku DIC a jsou zřetelné laboratorní projevy hyperkoagulace je výhodné podávat nízkomolekulární heparin podkožně v dávce do 15000j. anti Xa denně. Substituovat chybějící hemostatický potenciál je možné pouze za předpokladu účinné blokády jeho konzumpce. Podává se fibrinogen, erytrocytární masa, trombocyty nebo plasma. Dávky fibrinogenu u nemocných s rozvinutým krvácivým syndromem a významnou hypofibrinogenemií se pohybují od 2 do 6 gramů nitrožilně. Při podání plasmy je nutné dodržovat zásadu podávání nerizikového preparátu s hlediska přenosu infekcí .Podání antifibrinolytik je velmi diskutabilní. Antifibrinolytika mohou nepříznivě tlumit fibrinolýzu, která u DIC představuje pozitivní jev zasahující do obnovení mikrocirkulace. Bez současného podání heparinu mohou antifibrinolytika výrazně zhoršit blokádu mikrocirkulace mikrotromby.

Diagnostika DIC:

Diagnostika syndromu DIC se opírá o řádné zhodnocení anamnesy, klinického nálezu a provedení poměrně jednoduchých laboratorních testů. Laboratorní nález není příliš modifikován etiologií DIC. V jednotlivých fázích DIC mají význam následující testy.
a) hyperkoagulační fáze: fibrinogen, parakoagulační testy, APTT, trombocyty a schizocyty,
b) kompenzovaná či dekompenzovaná DIC: dynamika změn fibrinogenu, dynamika počtu trombocytů, APTT, tromboplastinový čas, schizocyty, antitrombin III, D-dimery, event. FDP,
c) fáze aktivace fibrinolýzy: fibrinogen (pokles pod 1,5 g/l), D-dimery, event. FDP, antitrombin III. Ve fázi aktivace fibrinolýzy je krev nesrážlivá.
Diagnóza DIC musí být stanovena rychle, a proto všechny testy, které se k diagnostice DIC používají musí mít povahu statimových testů.
Léčba DIC: Léčba DIC je dána určitou strategií a podle klinických variant a fází onemocnění je možno volit u jednotlivých nemocných individuální taktiku, pokud jde o množství a rychlost podávaných přípravků , délku a intenzitu terapie.

Onemocnění s častým výskytem DIC:

Infekce: gramnegativní a grampozitivní septikémie, malárie, endotoxemie, méně často virové infekce,
Porodnické a gynekologické komplikace: embolie plodovou vodou, retence mrtvého plodu, placenta praevia, gestoza, abrupce placenty, mola hydatidoza,
Úrazy: crush syndrom, popáleniny, zhmoždění mozku, polytraumata, poranění hrudníku,
Reakce antigen-protilátka: anafylaktický šok, ABO inkompatibilní transfuze, rejekce transplantátu,
Různé: srdeční infarkt, plicní embolie,lupus erytematodes, akutní ledvinová nedostatečnost, hadí jedy, akutní leukémie, mimotělní oběh.
Klinický obraz: DIC může, podle vyvolávajícího momentu probíhat akutně nebo chronicky. Charakter DIC ovlivňuje rychlost a množství vyvolávajícího podnětu, kapacita RES a velikost hemostatického potenciálu každého nemocného, především kapacita inhibitorů.DIC představuje dynamicky se vyvíjející stav, který s různou rychlostí a různou dobou trvání prochází těmito fázemi:
a) fáze aktivace hemostázy,
b) fáze kompenzovaná ( či dekompenzované) DIC,
c) fáze excesivní aktivace sekundární fibrinolýzy
d) kombinacemi uvedených fází.
Podle aktuálního stavu hemostázy se může klinicky DIC projevovat:
a) krvácivým stavem vyplývajícím z poklesu koagulačních faktorů a aktivace sekundární fibrinolýzy,
b) orgánovým postižením při poruchách mikrocirkulace (hypofyzární nekróza, nadledvinková nekróza, jaterní dystrofie, mikroembolizace plicního řečiště),
c) generalizovanou poruchou mikrocirkulace vyvolanou trombotickou blokádou a zhoršovanou krvácivým stavem, přecházející do nezvratného šoku.
DIC může postupně procházet všemi stadii, ale může mít i perakutní průběh a projevit si ihned krvácivých stavem s prakticky nesrážlivou krví. Onemocnění může probíhat jako purpura fulminans u meningokokové sepse nebo Waterhousův-Friedrichsenův syndrom , což představuje septický stav s hemoragickým postižením nadledvinek..

DIC

Etiologicky se na vzniku DIC musí podílet významný podnět, který rozvrátí poměrně stabilní rovnováhu mezi faktory inhibičními a aktivačními. Takovým podnětem může být:
a) vyplavení endotoxinů,
b) významná blokáda retikuloendoteliálního systému,
c) významné uvolnění tkáňového tromboplastinu,
d) vyplavení významných proteolytických enzymů,
e) kontaktní aktivace hemostázy,
f) reakce antigen-protilátka

Krvácivé stavy z jiných příčin

Diseminovaná intravaskulární koagulace
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) představuje získanou koagulační poruchu, při které dochází k významné aktivaci hemostázy s tvorbou nitrocévních mikrotrombů, spotřebě koagulačních faktorů, aktivaci sekundární fibrinolýzy a tendenci ke krvácení nebo významnému klinickému krvácení. Onemocnění má řadu synonym : konsumpční koagulopatie, trombohemoragický syndrom, diseminovaná intravaskulární tvorba fibrinu.
Patofyziologie DIC: Syndrom DIC je průvodním jevem závažných stavů v řadě lékařských oborů a je výsledkem významného rozkolísání fluidokoagulační rovnováhy. DIC je limitujícím faktorem pro nemocné v šokovém stavu, neboť nepříznivě působí svými patofyziologickými mechanismy na rozvoj krvácivého stavu, současnou blokádu mikrocirkulace a blokádu retikuloendoteliálního systému. Přítomnost známek DIC u nemocných v šokovém stavu významně zvyšuje mortalitu. V patofyziologii syndromu DIC hraje podstatnou roli přítomnost trombinu a plazminu v cirkulaci.
Laboratorní změny, které se nacházejí u DIC jsou výsledkem aktivace trombinu a plazminu. Trombin štěpí fibrinogen v řetězci alfa a beta a odštěpuje fibrinopeptidy A a B, současně vznikají fibrinové monomery, které spolu s fibrinogenem vytvářejí tzv. rozpustné fibrinmonomerové komplexy, nebo polymerizují na vytvářejí fibrinové mikrotromby. Trombin současně aktivuje fibrinstabilizující faktor (F XIII). Dále aktivizuje faktory V,VIII a protein C , čímž nepřímo ovlivňuje antitrombotickou aktivitu. Trombin stimuluje agregaci krevních destiček a stimuluje uvolňování destičkového faktoru 3, který zase akceleruje tvorbu trombinu na povrchu destiček. Destičkovou aktivitu zvyšují i rozpustné fibrinmonomerové komplexy. Trombin zasahuje i do aktivace fibrinolýzy tím, že stimuluje uvolňování t-Pa z endoteliálních buněk. Trombin rovněž účinným způsobem snižuje kapacitu retikuloendoteliální soustavy (RES).Aktivace fibrinolytického systému je součástí rozvinuté DIC. Sekundární aktivace fibrinolýzy při DIC vede k přeměně plasminogenu na plasmin a proteolýze nejen fibrinu, ale i fibrinogenu a faktorů V,VIII,IX a vysokomolekulárního kininogenu.Plazmin dále ovlivňuje von Wilebrandův faktor a tím podstatně i adhezivitu krevních destiček. Plazminemie se projevuje přítomností D-D fragmentů fibrinu (D-dimerů), které vznikají pouze štěpením fibrinu, ne fibrinogenu .

Ostatní získané poruchy koagulace

Krvácivý stav může nastat při předávkování aktikoagulancii dikumarinového typu nebo při otravách jedy (kumarinovými preparáty). Dikumariny (Pelentan, Warfarin, Marcumar) se používají v sekundární prevenci tromboembolických komplikací a vytěsňují K1 vitamin. Tím snižují tvorbu na K vitamin závislých koagulačních faktorů. Nemocní léčení dimumariny musí mít laboratorně kontrolovanou nízkou koncentraci koagulačních faktorů. Toxicitu dikumarinů ovlivňuje i průvodná jaterní choroba, či některé metabolické choroby. Krvácení vyvolané kumariny se může objevit i u deviantních osob poškozujících se léky nebo jedy obsahující antivitaminy K. Léčba předávkování dikumariny je možná i.v.podáním K vitaminu. Podávají se většinou menší dávky 2-3 mg i.v. Větší dávky Kanavitu mají inhibiční vliv na následnou léčbu dikumariny. Předávkování heparinem je prakticky vždy iatrogenní, objevuje se při nekontrolované léčbě heparinem, při blokádě retikuloendoteliálního systému a při léčbě heparinem při renální insuficienci. Vzhledem ke krátkodobému poločasu heparinu většinou stačí vysazení heparinu. Při závažném krvácení, nebo při nutnosti následné operace se podává protaminsulfát i.v. 50 mg.

Cirkulující antikoagulans

Jako cirkulující anttikoagulancia se označují látky proteinové povahy, vesměs imunoglobuliny třídy IgG, které inhibují účinek koagulačních faktorů. Jejich objevení vede ke krvácivým projevům. Mohou vznikat v průběhu řady interních chorob. Nejvíce se vyskytují u nemocných se systémovými onemocněními pojiva, u plasmocytomu a u lymfoproliferativních chorob. Inhibiční účinek může být namířen proti kterémukoliv koagulačnímu faktoru. Historicky nejznámějším je cirkulující antikoagulans proti faktoru VIII:C. Nemocní mají krvácivé projevy různé intenzity, od snadné tvorby modřin až po krvácení, které se objevuje po chirurgických zákrocích. Při inhibici faktoru VIII bývá prodloužen APTT. Při inhibici faktorů protrombinového komplexu se orientujeme pomocí vyšetření tromboplastinového času.Léčba je závislá na koncentraci inhibitoru. Při spontánním vymizení inhibitoru není léčba nutná, jinak se používá plasmafereza, imunosupresivní léčba.

Při obstrukčním ikteru

a při malabsorpci je parenterální podání K vitaminu indikováno.Laboratorní vyšetření prokazuje prodloužení tromboplastinového času (protrombinového času. Při krvácivém stavu provázejícím těžké hepatocelulární postižení, kdy je nutná rychlá úprava hladin koagulačních faktorů je lepší substituce koagulačních faktorů transfúzními přípravky (čerstvě zmražená plazma, koncentrát faktorů protrombinového komplexu).
U malabsorpčního syndromu a biliárního ikteru se podává K vitamin (Kanavit) i.v. 10 mg denně. Vzhledem k biologickému poločasu K vitamin dependentních faktorů lze očekávat úpravu faktorů protrombinového komplexu za 12-24 hodin.

Poruchy resorpce a využití vitaminu K

Poruchy resorpce a využití vitaminu K vedou k nedostatečné syntéze K vitamin dependentních faktorů v játrech. K vitamin se podílí na tvorbě faktorů II, VII, IX a X tím, že zprostředkovává karboxylaci glutamové kyseliny. Vzniká gama karboxyglutamová kyselina, která je odpovědná za vazbu Ca iontů, které jsou dále nezbytné pro změnu neaktivních koagulačních faktorů (zymogenů) serinové proteázy. Nedostatečná syntéza K vitamin dependentních faktorů v jaterní buňce může nejčastěji být způsobena:
a) destrukcí nebo jiným poškozením jaterní buňky
b) poruchou transportu K vitaminu při obstrukční žloutence
c) poruchou resorpce K vitaminu ve střevě
Při postižení jaterní buňky (například hepatocelulární ikterus), není transport K vitaminu k jaterní buňce porušen, jaterní buňka jej však nedovede utilizovat a dochází k poklesu K vitamin dependentních koagulačních faktorů. Podání K vitaminu parenterálně nevede ke zvýšení syntézy koagulačních faktorů

Ostatní vrozené koagulopatie

a) Afibrinogenemie bývá autosomálně recesivní vzácné onemocnění, u kterého nedochází ke srážení v žádném z koagulačních testů.Léčba spočívá v substituci fibrinogenu. Vzhledem k dlouhému poločasu fibrinogenu 4-5 dní je možné bolusové podání i.v.
b) nedostatek faktoru V (parahemofilie) je autozomálně recesivní onemocnění. Bývá prodloužený tromboplastinový test a APTT a léčí se čerstvě mraženou plazmou
.c) nedostatek faktoru XIII (fibrinstabilizující faktor) se projevuje nedostatečně pevným koagulem, špatným hojením ran a tvorbou jizev. Onemocnění je autozomálně recesivně dědičné a k jeho léčbě stačí substituce malého množství plazmy.