Saturday, December 30, 2006

Výchozí sloučeninou v syntéze melfalanu 2 je ethylester L-fenylalaninu, ze kterého se nitrací a následnou reakcí s ftalanhydridem (chránění aminoskupiny) připraví ethyl-4-nitro-N-
-ftaloyl-L-fenylalaninat 5. Redukcí nitroskupiny se získá aminoderivát, který s oxiranem poskytne bis(2-hydroxyethyl)aminoderivát 6. Ten se reakcí s oxychloridem fosforečným převede na bis(2-chlorethyl)derivát 7. Posledním stupněm syntézy je hydrolýza esteru
a deprotekce aminoskupiny. Z hydrochloridu melfalanu se uvolní báze pomocí octanu sodného.

Wednesday, December 27, 2006

Kromě mechloretaminu 1, který lze považovat za prototyp cytostatik působících jako alkylační činidla, se používá celá řada jeho analogů. Jako příklady uvádíme melfalan
(2, 4-[bis(2-chlorethyl)amino]-L-fenylalanin, SARKOKLORIN), chlorambucil (3, 4-[4-[bis-(2-chlorethyl)amino]fenyl]butanová kyselina, AMBOCLORIN, LEUKERAN) a fosforový analog cyklofosfamid (4, N,N-bis(2-chlorethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-amin-2-
-oxid, CYCLOSTIN, CYTOXAN)
Syntéza mechloretaminu 1 je velmi jednoduchá. Reakcí methylaminu s oxiranem se získá bis(2-hydroxyethyl)methylamin, který se chloridem thionylu převede na mechlor-
etamin 1 (Schéma 15-2).

Sunday, December 24, 2006

Alkylační činidla

Při léčení osob, které byly v průběhu 1. světové války zasaženy yperitem (bis(2-chlor-ethyl)sulfid), bylo kromě jiných poškození pozorováno též potlačení růstu buněk lymfatického systému. Toto pozorování podnítilo intenzívní výzkum s podobnými látkami. Bylo zjištěno, že mechloretamin nazývaný též dusíkatý yperit (1, bis(2-chlorethyl)methylamin, MUSTARGEN), způsobuje výraznou regresi tumorů lymfatického systému.
Cytotoxické působení těchto látek spočívá v přenesení alkylových skupin na báze DNA. Mechanismus alkylace je znázorněn ve Schématu 15-1 na příkladu alkylace guaninu dusíkatým yperitem. Jednou molekulou dusíkatého yperitu mohou být dokonce propojena obě vlákna dvoušroubovice DNA. Modifikovaná DNA pak přestává plnit svoji funkci.

Wednesday, December 20, 2006

Protinádorové látky působí jako cytostatika, tj. látky zpomalující či zastavující růst buňky nebo dokonce způsobující její destrukci. Ideální protinádorová látka by měla zcela zničit nádorové buňky, aniž by přitom poškodila buňky normální. Žádná z dosud používaných látek bohužel takové vlastnosti nemá a chemoterapie rakoviny spočívá v hledání kompromisu mezi terapeutickým ziskem a poškozením pacienta toxickými účinky cytostatik.

Protinádorové látky působí jako cytostatika, tj. látky zpomalující či zastavující růst buňky nebo dokonce způsobující její destrukci. Ideální protinádorová látka by měla zcela zničit nádorové buňky, aniž by přitom poškodila buňky normální. Žádná z dosud používaných látek bohužel takové vlastnosti nemá a chemoterapie rakoviny spočívá v hledání kompromisu mezi terapeutickým ziskem a poškozením pacienta toxickými účinky cytostatik.

Monday, December 18, 2006

Při léčení nádorů

se v zá-vislosti na typu a stadiu onemoc-nění uplatňuje léčba chirurgická, fyzikální (ozařování) a chemo-terapie. Nejčastěji se uvedené terapeutické postupy kombinují. Chemoteraputika zhoubných nádo-rů (kancerostatika, antineoplastika) jsou látky, které snižují počet maligních buněk v organismu. Opakují-li se léčebné kůry s dosta-tečnou frekvencí, lze dosáhnout sestupného trendu počtu maligních buněk a dokonce i trvalého vy-léčení (Obr. 15-1; svislé šipky představují léčebné kůry, čárko-vaná čára průběh neléčeného onemocnění). Obrázek zřetelně dokazuje, že včasná diagnóza a kombinovaná léčba zvyšují šanci na přežití.

Sunday, December 17, 2006

CHEMOTERAPIE ZHOUBNÝCH NÁDORŮ

Nádorová onemocnění jsou v současné době po chorobách oběhového systému nejčastější příčinou úmrtí v rozvinutých oblastech světa.
Nádory (novotvary) vznikají nadměrným a neregulovaným bujením tkáně. Přestože vznikají z buněk vlastního těla, rostou trvale a bez zřetele k potřebám organismu a vyznačují se tvarovými i funkčními odlišnostmi od normální tkáně. Nádory se dělí na benigní (nezhoubné), které rostou pomalu, bývají přesně ohraničené od normální tkáně a netvoří metastázy (sekundární nádory), a na maligní (zhoubné), které rostou rychle, metastázují a prorůstáním do okolní tkáně způsobují její destrukci. Termín zhoubné bujení (neoplastická onemocnění, rakovina) zahrnuje široký okruh onemocnění od leukémie (různé typy zhoubného bujení leukocytů) až po celistvé nádory různých tkání a orgánů. Bez ohledu na příčiny vzniku (chemické karcinogeny, fyzikální vlivy, onkogenní viry) je zhoubné bujení ve své podstatě onemocněním buněk, spočívajícím ve ztrátě kontroly nad jejich množením, růstem a diferenciací.

Wednesday, December 13, 2006

Radioterapie

je používána ve stádiu I. a někdy II.A s kurativním záměrem. Při lokalizaci uzlin nad bránicí je používáno techniky plášťového pole (mantle) . Při této technice jsou ozářeny bilaterálně krční a axilární uzliny, dále mediastinum a paravertebrální oblast až po L2. Při postižení podbráničních uzlin je ozařováno pole ve tvaru obráceného Y, kdy jsou ozářeny uzliny paraaortální, ilické, inguinální a femorální. Od kombinace chemoterapie a radioterapie se upouští s výjimkou dozáření velkých hmot tumoru (např. bulky hmoty v mediastinu či objemné tumorózní masy v jiných lokalizacích).

Tuesday, December 12, 2006

pozn:

E jedná se jen o diskrétní lokalizované postižení mimouzlinového orgánu
z přilehlých lymfatických uzlin

skupina A : s absencí celkových příznaků
skupina B : při přítomnosti alespoň jednoho z příznaků: pocení, pokles tělesné
hmotnosti o více jak 10% v posledních 6 měsících, nevysvětlená
horečka nad 38 st. C .

V terapii je využívána radioterapie, chemoterapie a u vybraných pacientů vysokodávkovaná chemoterapie s transplantací kostní dřeně nebo periferních krvetvorných buněk.

Monday, December 11, 2006

Terapie

Správně provedená terapie je ve vysokém procentu případů kurabilní. Terapeutický postup závisí na stádiu nemoci a přítomnosti či absenci celkových příznaků. Pro určení stádia (stagingu) non-Hodginských tak Hodgkinských lymfomů je používána Ann Arbor klasifikace:

stadium rozsah postižení (dle Ann Arbor klasifikace)
I. jedna oblast lymfatických uzlin
I.E jeden mimouzlinový orgán
II. dvou nebo více skupin lymfatických uzlin na stejné straně bránice
II.E jako st. II + lokalizované postižení mimouzlinového orgánu na stejné
straně bránice
III. postiženy jsou uzliny po obou stranách bránice
III.E st.III + lokalizované postižení mimouzlinového orgánu
III.S st.III + postižení sleziny
III.SE st.III.+ posližení sleziny a lokalizované postižení mimouzlinového
IV. disseminované postižení jednoho nebo více mimouzlinových orgánů
(plíce, srdce, játra, kostní dřeň, CNS) nezávisle na postižení uzlin

Sunday, December 10, 2006

Průběh a prognóza

Dostatečně intenzivní a správně zvolenou terapií lze ve stádiu I. vyléčit až 80% nemocných. U pacientů ve st.II.A nebo B 5 let po terapii přežívá 40-60%. U pokročilých nebo disseminovaných forem onemocnění (st.III., IV.) 5-letého přežití je dosahováno u 20-50% pacientů. Nepříznivými prognostickými faktory jsou st. III. a IV., přítomné B příznaky a histologicky smíšený a lymfodepleční typ .

Wednesday, December 06, 2006

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Pro diagnózu je nezbytné histologické vyšetření uzliny, které lze doplnit o imunohistochemické vyšetření antigenu CD30. Terapeutické potíže mohou nastat při odlišení některých forem lymfomů (zvláště od velkobuněčného CD30+ non Hodgkinského lymfomu). Při nemožnosti odběru histologického vzorku je stanovení diagnózy velmi obtížné, protože klinický obraz může být vyvolán řadou infekčních agens.

Monday, December 04, 2006

Sedimentace erytrocytů

je zvýšená u aktivního onemocnění, stejně jako frakce alfa2 globulinů. U pacientů byly prokázány poruchy v oblasti buněčné imunity, což vede k častým infekčním komplikacím (herpes zoster, soor, ...)
Pro určení přesného rozsahu onemocnění je užíváno zobrazovacích metod (CT,UZ,RTG), radioizotopových metod (galiová scintigrafie, vyšetření somatostatinových receptorů) a na některých pracovištích i diagnostické laparotomie. Kontrastní bipedální lymfografie se používá jen ojediněle.

Sunday, December 03, 2006

Laboratorní nález

Bezpečná diagnóza je možná pouze histologickým vyšetřením uzliny (tkáně) s průkazem Reedové - Sternbergových buněk. Jedná se velké jedno-, dvoj- nebo vícejaderné buňky s nápadnými eosinofilními jadernými inkluzemi. RS buňky exprimují na svém povrchu antigen CD15 a 30, který není specifický, ale jeho pozitivita je pro stanovení diagnózy cenná.
Krevní obraz je většinou v mezích normy. Jen u části pacientů je mírná trombocytóza, mírná anémie a mírná leukocytóza. V diferenciálním rozpočtu bývá přítomna eosinofilie a lymfopenie. Postižení kostní dřeně HL může vést k trombocytopenii a anémii. Na anémii se může podílet i hemolytická složka.

Saturday, December 02, 2006

Při zvětšení uzlin

v mediastinu bývá dráždivý kašel a příznaky komprese okolních orgánů (syndrom horní duté žíly, paréza rekurentu, dysfagie, obstrukce bronchu). Tlak na vena cava inferior může vést k tvorbě otoků dolních končetin.
Při somatickém vyšetření někdy zjišťujeme zvláštní bledost s odstínem „ bílé kávy“. Dále je typické zduření lymfatických uzlin. Uzliny jsou palpačně nebolestivé, volně pohyblivé, asymetricky uložené, zpočátku měkčí později tužší konzistence. V menším procentu případů může být infiltrován Waldayerův mízní okruh. Hepatosplenomegalie bývá přítomna zvláště u pokročilých forem HL.

 
clovek12: December 2006